iRECIST: how to do it
az immun-checkpoint inhibitorok számos rákterápiás kezelés szerves részévé váltak, és jelentőségük továbbra is növekszik, mivel számos immunterápiás szert helyeznek aktív preklinikai fejlesztésbe és klinikai vizsgálatokba. A klinikailag jóváhagyott immunterápiás szerek többsége a T-sejt aktivációjának modulációján alapul, akár a citotoxikus T-limfocita antigén 4 (CTLA-4) terápiás blokádjával, programozott halál 1 receptor (PD-1) vagy programozott halál ligandum 1 (PD-L1) .
az immunterápia pozitív terápiás hatásait malignus melanoma, vesesejtes carcinoma, Hodgkin lymphoma, nem kissejtes tüdőrák (NSCLC), fej-és nyaki laphámsejtes carcinoma, vastagbél carcinoma, ovarium carcinoma és urothelialis carcinoma kezelésében igazolták, ami részben a betegek túlélésének jelentős javulását eredményezte . Az erős és pozitív terápiás hatás ellenére az immun-checkpoint inhibitorok atipikus válaszmintákat mutathatnak, például késleltetett tumorméret-csökkenést, vegyes választ vagy kezdeti tumorméret-növekedést a lézió méretének növekedése és/vagy újonnan kimutatható tumorméretek előfordulása miatt a tumor terhelésének későbbi csökkenése, az úgynevezett pszeudoprogresszió . Ezenkívül az immunterápia inicializálását követő hiperprogressziót a tumor növekedési kinetikájának 2-szeres növekedéseként írták le a preterápiás állapothoz képest . Továbbá immunrendszeri eredetű nemkívánatos események, mint például immunterápiával összefüggő pneumonitis, colitis, hypohysitis, thyreoiditis, pancreatitis és arthritis figyelhetők meg a különböző immunterápiák során .
a pszeudoprogresszió, valamint az immunrendszeri mellékhatások gyakorisága meglehetősen változó, az elsődleges betegség helyétől, a specifikus immunterápiás szertől és a gyógyszerkombinációk alkalmazásától függően. Egy cikkben Wolchok et al., kiderült, hogy malignus melanoma pszeudoprogressziója Ipilimumab (anti-CTLA-4) alatt, a későbbi terápiás válaszokkal a progresszív betegek körülbelül 13% – ánál fordul elő . Hodi et al. nivolumab (anti-PD-1) kezelés mellett pszeudoprogresszióról számoltak be a vizsgált betegek körülbelül 8% – ánál . A Pembrolizumab (anti-PD-1) tekintetében Hodi et al. kimutatták, hogy az előrehaladott malignus melanomában szenvedő betegek korai pszeudoprogressziót mutattak (a tumor terhelésének 25%-os növekedése a 12.héten, a későbbi nyomon követés során nem igazolták progresszív betegségként) körülbelül 5%-ban és késői pszeudoprogressziót az esetek körülbelül 3% – ában (a tumor terhelésének 25% – os növekedése bármely képalkotó értékelésnél a 12. hét után, a későbbi nyomon követés során nem igazolták progresszív betegségként), ami körülbelül 7% – os teljes pszeudoprogressziós aránynak felel meg. A melanomához képest más daganatos entitások pszeudoprogressziójára vonatkozó adatok ritkák, mégis alacsonyabb pszeudoprogressziós arányokat jeleznek, pl. a nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) esetében a pszeudoprogressziós arányok a progresszió 0-3 , 2%-át tették ki, míg a vesesejtes carcinoma és a húgyhólyagrák esetében csak körülbelül 1, 8 és 1, 5% volt. Hasonlóképpen, a fej és a nyak laphámsejtes karcinómájának pszeudoprogressziós aránya körülbelül 2% volt . Mindezek az adatok azonban azt mutatják, hogy a tumor méretének növekedése nagyobb valószínűséggel igaz a tumor progressziója, mint az álprogresszió. Néhány valódi pszeudoprogresszióban szenvedő betegnél azonban az immunterápia folytatásával általános eredményelőnyök lesznek (ábra. 1).
példa a pszeudoprogresszióra metasztatikus tüdőrákban szenvedő betegben. Cél elváltozás: a tüdőrák kezdeti növekedése után az elváltozás későbbi zsugorodást mutatott. Nem célzott elváltozás: a paracardialis nyirokcsomó kezdeti növekedése. Új mérhető elváltozás: az első követéskor új perirektális lágyszöveti elváltozás (17 mm), amely a következő vizsgálatoknál csökkent. Új, nem mérhető elváltozás: további kis új periszplenikus elváltozás (9 mm), amely 4 hónap után teljesen eltűnt
a klasszikus citosztatikus és citotoxikus tumorterápiák radiológiai válaszértékelését a “Válaszértékelési kritériumok szilárd tumorokban” (RECIST 1.1) számos klinikai vizsgálatban sikeresen validálták, így a RECIST 1.1 képviseli a leggyakrabban alkalmazott válaszkritériumokat szilárd daganatokban . Az immunterápia terápiás válaszainak értékelését illetően azonban kimutatták, hogy az atipikus válaszminták bizonyos esetekben a válasz állapotának helytelen meghatározásához vezethetnek. Mérhető léziónövekedés vagy egy korábban okkult tumor lézió kimutatása esetén a RECIST 1.1 nem ismeri fel az immunterápia potenciális pszeudoprogresszióját és hosszú távú hatékonyságát. Mivel a jelentős tumornövekedés és / vagy az újonnan kimutatható tumorelváltozások általában progresszív betegségnek (PD) minősülnek a RECIST 1.1 alapján, ez a kezelés téves megszüntetését és a betegek indokolatlan kizárását eredményezheti klinikai vizsgálatok.
iRECIST kritériumok
a RECIST 1.1 ezen korlátozásának kezelésére immunterápia alatt pszeudoprogresszió esetén Wolchok et al. először 2009-ben fejlesztették ki a WHO kritériumai alapján módosított immunválasz-kritériumokat (irrc). 2013-ban és 2014-ben a kétdimenziós irRC-t az uni-dimenziós irRECIST (immun-related RECIST) kritériumokhoz igazították . Az irRC és az irRECIST szerint új mérhető tumor léziókat kell hozzáadni a cél léziók összegéhez, míg csak egy jelentős növekedés (irRC 25%; irRECIST 20%) eredményezi a tumor progressziójának meghatározását (iPD = ‘immun-related progressive disease’). E kritériumok, különösen az irRC egyik kritikai pontja az volt, hogy a nem mérhető tumor elváltozások (azaz nem célzott elváltozások) nem járultak hozzá a tumor progressziójához. Továbbá, a pszeudoprogressziót követő stabil vagy csak kismértékű méretcsökkenés esetén az iPD-t az irRC és az irRECIST szerint igazolták. A következő években az irRC és az irRECIST különböző értelmezéseit javasolták, ami sok következetlenséghez vezetett a különböző vizsgálatok között attól függően, hogy melyik válaszértékelési protokollt alkalmazták. Ennek a kérdésnek a kezelése érdekében a hivatalos RECIST Munkacsoport (http://www.eortc.org/recist) 2017-ben közzétette az új iRECIST iránymutatást az immunterápiára adott válasz értékelésére a klinikai vizsgálatokban.
iRECIST-hogyan kell csinálni
a tumor léziók mérhető vagy nem mérhető meghatározásának alapelvei, valamint az irecistben alkalmazott tumorválaszok értékelése változatlan marad a RECIST 1.1-től. A legfontosabb változás egy további nyomon követés bevezetése a meg nem erősített tumor progressziójának megerősítésére vagy visszavonására a kezdeti méretnövekedés után. A RECIST 1.1-hez hasonlóan az iRECIST elsősorban a számítógépes tomográfia (CT) és a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) használatán alapul, míg a klinikailag látható felületes léziók felvétele malignus melanomában is lehetséges . A magas fokú reprodukálhatóság elérése érdekében előnyben részesítjük az 5 mm-es szeletvastagságú KONTRASZTJAVÍTOTT CT vagy MRI vizsgálatokat. A transzverzális (axiális) orientáció előnyös lehet a későbbi utánkövetési vizsgálatok során a nagyobb reprodukálhatóság miatt, de a sagittalis vagy a koronális orientáció előnyös lehet egyes daganatos helyeken, pl. áttétek a gerincvelőben. A későbbi nyomon követés során azonban meg kell őrizni az azonos szelet tájolást. Általában a lágyszöveti léziókat a lágyszöveti ablakban, a pulmonalis léziókat a tüdőszöveti ablakban kell mérni. Bizonyos esetekben azonban a tüdőelváltozások mérése a lágyszöveti ablakban preferenciális lehet, pl. szomszédos pulmonalis erek vagy atelectasis jelenlétében. Kizárólag Szonográfia vagy alacsony dózisú FDG-PET / CT használata kontrasztjavított akvizíciók nélkül nem megengedett. A funkcionális képalkotó információk, például az elváltozások FDG-pozitivitása, a RECIST 1-en belül is figyelembe vehetők.1 A teljes válasz (iCR) vagy a progresszív betegség (iPD) meghatározásának alátámasztására, de a metabolikus válasz osztályozását nem végzik el .
kiindulási értékelés
a kiindulási vizsgálatot az immunterápia kezdetéhez a lehető legközelebb kell elvégezni; a legtöbb vizsgálatban a kiindulási vizsgálat és a terápia kezdete között a leghosszabb elfogadható intervallum 4 hét. A kiinduláskor az iRECIST-et a RECIST 1.1-hez hasonlóan használják a teljes tumor terhelésének meghatározására a cél és a nem cél elváltozások meghatározásával. Ebből a célból különbséget kell tenni mérhető és nem mérhető célléziók (TL) és nem célléziók (nem TL) között (ábra. 2) .
vázlatos áttekintés a kiindulási állapotról és a nyomon követési értékelésről az iRECIST szerint
elvileg minden mérhető szilárd tumor megnyilvánulás minimális hosszú tengelyátmérővel (LAD) ~ 10 mm (vagy legalább dupla szeletvastagság), rövid tengelyátmérővel (sad) rendelkező csomóponti elváltozások (15 mm), valamint a felületesen lokalizált tumor léziók klinikai mérése (10 mm) (fotográfiailag mérőszalaggal dokumentálva) célelváltozásként határozható meg. Ezen potenciális célelváltozások közül, a RECIST 1.1-hez hasonlóan, betegenként legfeljebb 5 elváltozás határozható meg az iRECIST – en belül, amelyek közül szervenként legfeljebb 2 elváltozás határozható meg célelváltozásként. A párosított szervek, például a tüdő vagy a vesék, valamint a szervrendszerek, például a csontváz vagy a limfonodális rendszerek olyan szervcsoportként értendők, amelyre legfeljebb 2 célelváltozás határozható meg. A kiválasztott célelváltozások egyedi kvantitatív mérési eredményeit kiindulási célösszegként jegyezzük fel és dokumentáljuk. Ezt a kiindulási összegátmérőt referenciaként használják bármely objektív tumor regressziójának vagy progressziójának további jellemzésére a betegség mérhető dimenziójában.
a nem célzott léziók olyan léziók, amelyeket nem lehet megfelelő mennyiségű reprodukálhatósággal mérni, pl. solid tumor léziók < 10 mm, nyirokcsomó áttétek 10 és 14 mm közötti SAD-vel és tiszta határok nélküli tumor megnyilvánulásokkal, mint például infiltratív szerváttétek, lymphangitis carcinomatosa vagy nagyon változó eloszlású elváltozások, például rosszindulatú pleurális és pericardialis effúzió vagy ascites. Ezen nem TL mellett minden más potenciálisan mérhető célelváltozás, amelyet nem választottak ki a TL kategóriába, szintén hozzáadódik a nem TL kategóriához. Egy szerv több daganatos elváltozása kombinálható egy szervcsoportba, például többszörös tüdőáttétek vagy diffúz májáttétek. A nem TL-t minőségileg jelen lévőként dokumentálják, és nem igénylik a mennyiségi méret vagy az abszolút szám külön feltüntetését. Ennek az eljárásnak a célja a teljes elváltozás dokumentálása megszámlálhatatlan áttétek esetén.
a RECIST 1.1 szerint konkrét ajánlások vannak a csontléziókra, a cisztás léziókra és a korábban helyi terápiával kezelt elváltozásokra vonatkozóan. Először is, oszteolitikus csontelváltozások vagy kevert litikus-blasztikus elváltozások mérhető lágyszöveti komponenssel 10 mm-t lehet TL-nek tekinteni. Az oszteoblasztikus csontelváltozások azonban nem TL-t képviselnek. Másodszor, cisztás áttétes léziók 10 mm-t TL-nek lehet tekinteni. Ha azonban nem cisztás TL van jelen ugyanabban a betegben, ezeket kell előnyben részesíteni. Végül, elváltozások előzetes helyi kezeléssel, pl. sugárterápia vagy biopszia, általában nem tekinthető célelváltozásoknak, kivéve, ha utólag egyértelműen kimutatták a tumor progresszióját.
utánkövetés
rendszeres utánkövetési válaszértékelés 6-12 hetente ajánlott az iRECIST számára. Az iRECIST-et követő monitorozás során, a RECIST 1.1.pontjával összhangban, a kiindulási értéknél meghatározott összes TL-t kvantitatív módon újra kell mérni, és minden nem TL-t minőségileg újra kell értékelni (ábra. 2). A TL maximális átmérőjének mérése az új nyomon követés során független a mérés előző irányától az elváltozáson vagy a szelet helyzetén belül, de mindig azonos szelet tájolásban. Abban az esetben, ha a célelváltozás túl kicsi a méréshez, de még mindig látható, az alapértelmezett érték 5 mm lehet használni. Abban a ritka esetben, ha a cél lézió két különálló lézióra oszlik, a léziók külön méréseit össze kell adni a cél lézió összegéhez. Abban az esetben, ha a célelváltozások összeolvadnak, és radiológiailag már nem választhatók el egymástól, meg kell adni az összevont elváltozás legnagyobb leghosszabb átmérőjét, és a másik elváltozást 0 mm-rel meg kell jegyezni. a nyirokcsomó áttéteket külön kezelik. Még egy nagyon hatékony kezelés a legtöbb esetben soha nem fog teljesen eltűnni, és csak csökken a fiziológiai méret. A nyirokcsomókat daganatmentesnek tekintik, ha SAD – jük < 10 mm, de a méréseket minden későbbi nyomon követés során fel kell jegyezni annak érdekében, hogy a méret kisebb mértékű növekedése, pl. 9 mm-ről 11 mm-re ne haladja meg a progressziót. ez azt jelenti, hogy amikor a nyirokcsomó áttétek TL, A tumor terhelése többnyire nem lesz “nulla” még teljes válasz esetén sem. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a kiindulási értékeléskor meghatározott TL mindig TL marad, még akkor is, ha méretcsökkenést mutat 10 mm-nél kisebbre. Hasonlóképpen, a nem TL, amely a nyomon követés során 10 mm-nél nagyobb méretnövekedést eredményez, továbbra is nem TL marad, de egyértelmű progresszióra jogosult lehet a nem célzott betegség jelentős súlyosbodásának általános szintje esetén.
Azzal kapcsolatban, hogy a mérhető TL, az arányos változás összege a cél elváltozások alapján számítható ki a képlet: Változás = ((∑Follow-up – ∑Kiindulási/ ∑Nadir)/ ∑Kiindulási/ ∑Nadir) * 100. Referenciaként figyelembe véve a vizsgálat legkisebb célösszegét, az úgynevezett mélypontot, amely lehet a kiindulási célösszeg, ha ez a vizsgálat legkisebb összege.
a nem TL-t minőségileg, azaz vizuálisan vagy ‘jelen’, ‘eltűnt’ vagy ‘egyértelmű progresszió’ – ként értékelik. A nem TL egyértelmű progressziójának meghatározásakor a teljes tumorterhelést mindig arányosan és gondosan mérlegelni kell, mivel ez szükségszerűen a progresszív betegség besorolását jelentené, még akkor is, ha az összes többi elváltozás erősen vagy akár teljesen reagált. Kétség esetén konzultálni kell a felelős onkológussal.
ellentétben a RECIST 1.1, ahol az új daganatos elváltozásokat minőségileg tekintik, és közvetlenül a progresszív betegséget és a vizsgálat végét jelölik, az iRECIST – en belül új mérhető és nem mérhető elváltozásokra differenciálódnak. Bár az iRECIST-en belüli új daganatos elváltozásokat is besorolják tumor progresszió, ez a progresszió kezdetben nem megerősített progresszív betegségnek számít betegség ‘(iUPD), amelyet egy dedikált korábbi nyomon követés során újra lehet értékelni 4-8 hét után. Az új mérhető vagy nem mérhető tumor léziókként történő osztályozáshoz az alkalmazott kritériumok megegyeznek az alapvizsgálattal, betegenként legfeljebb 5 mérhető új célelváltozással, illetve szervenként 2-vel, amelyeket külön csoportként mérnek az első előfordulás idején, míg az összes új mérhető TL összegterméke meg van határozva. Az új, nem mérhető elváltozásokat minőségileg dokumentálják, hasonlóan a nem TL-hez a kiinduláskor. A korábban nem vizsgált testrégióban először diagnosztizált daganatos elváltozásokat a RECIST 1.1. Ennek az eljárásnak az az oka, hogy a képalkotás kiterjesztése egy korábban meg nem vizsgált régióra, amely új daganatos elváltozások kimutatásához vezet, általában az új klinikai tünetek előfordulása váltja ki.
új, nem egyértelmű elváltozás esetén, pl. kis mérete miatt ezt az elváltozást lehetőleg megállapításnak kell tekinteni, a kezelést folytatni kell, és az utólagos értékelés tisztázhatja, hogy valóban új betegséget jelent-e. Ha az ismételt vizsgálat megerősíti az új daganatos elváltozást, akkor a progressziót a kezdeti vizsgálat dátumával kell bejelenteni, amikor a sérülést először észlelték.
terápiás válaszok
az irecist szerint a teljes válasz a TL és a nem TL változásainak kombinációjából, valamint az új mérhető és nem mérhető tumor léziók lehetséges kimutatásából és változásából származik. Az objektív válasz az immunterápia összefüggésében (az immunhoz kapcsolódó ‘i’ előtaggal) a következő:
-
teljes válasz (iCR), amely a TL és a nem TL teljes eltűnését írja le. Minden nyirokcsomónak nem kóros méretűnek kell lennie (< 10 mm az SAD-ben).
-
részleges válasz (iPR), amely akkor fordul elő, amikor a TL tumorterhelése 30%-kal csökken a kiindulási értékhez képest, vagy a TL teljes remissziója esetén, amikor egy vagy több nem TL még megkülönböztethető.
-
stabil betegség (iSD), amelyet akkor kell meghatározni, ha az iCR vagy az iPR kritériumai nem teljesülnek, és nincs tumor progresszió.
tumor progressziója esetén, valamint a klinikailag stabil betegek pszeudoprogressziójától való valódi tumor progresszió differenciálódásának megkönnyítése érdekében az iRECIST javasolja először meghatározni:
-
nem megerősített progresszív betegség (iUPD) az összes TL összegének legalább 20%-kal (de legalább 5 mm-rel) történő növekedése miatt a legalacsonyabb TL-összeggel (Nadir) összehasonlítva, vagy a nem TL egyértelmű progressziója, vagy új mérhető és / vagy nem mérhető tumor léziók előfordulása.
ezt a kezdetben meg nem erősített tumor progressziót egy későbbi nyomon követés igazolhatja, ahol:
-
megerősített progresszív betegség (iCPD) akkor áll fenn, ha a célösszeg további előrehaladása (5 mm), vagy a nem TL további előrehaladása és / vagy az új mérhető és nem mérhető elváltozások előrehaladása akár számban, akár méretben (5 mm összeg).
iUPD esetén a lehetséges pszeudoprogresszió újraértékelését és diagnosztizálását 4-8 hét elteltével kell elvégezni, szemben a rendszeresen ajánlott 6-12 hetes időintervallummal. Abban az esetben, ha a tumor progressziója nem igazolódik, és a TL, A nem TL és az új léziók változatlanok maradnak, az iUPD státuszt meg kell őrizni, és az azt követő nyomon követést a szokásos ütemterv szerint kell elvégezni, pl. 8, 16 és 24 hét után. Továbbá, ha a tumor terhelése több mint 20% – kal csökken, akkor ezt iSD-nek kell tekinteni; ha kevesebb, mint 30% – kal csökken, akkor ezt iPR-nek kell tekinteni. Ha a daganatos elváltozások teljesen eltűnnek, akkor az iupd után is van iCR.
az irecistben azonban egyértelműen ajánlott gondosan mérlegelni az immunterápia folytatását a tumor progressziójának első szakaszában (iUPD). Ezt a döntést alaposan meg kell vitatni kritikusan mind a beteg, mind a beutaló orvosokkal, és csak szubjektív stabil daganatos betegség vagy klinikailag feltételezett pszeudoprogresszió esetén kell meghozni. A potenciálisan gyógyító terápiás megközelítésben új elváltozások biopsziázhatók annak érdekében, hogy lehetővé tegyék a ritka pszeudoprogresszió megbízhatóbb megkülönböztetését a gyakoribbtól progresszív betegség és képes legyen a tumorterápia korai módosítását kezdeményezni, mielőtt a beteg már nem tolerálja azt fizikai állapot romlása miatt. Abban az esetben, ha a biopszia technikailag nem kivitelezhető, vagy csak jelentősen megnövekedett kockázattal valósítható meg, a kevésbé valószínű késleltetett terápiás válasz megerősítését 4-8 hét elteltével követhetjük nyomon szubjektíven stabil tumoros betegeknél ebben az időszakban.
a RECIST 1.1 szerint a RECIST munkacsoport nem hitte, hogy elegendő adat áll rendelkezésre a metabolikus és/vagy funkcionális képalkotó válaszparaméter bevezetésének ajánlásához. Kivétel az FDG-PET képalkotás alkalmazása a progresszió meghatározásának kiegészítéseként, ha a pozitív FDG-PET a nyomon követés során megfelel a CT által megerősített betegség új helyének . A tényleges irodalom azonban nem támogatja a valódi progresszió nem invazív megkülönböztetését a pszeudoprogressziótól PET/CT által.
az iRECIST esetében a legjobb általános válasz (iBOR) a legjobb időpont válasz, amelyet az immunterápia kezdetétől a vizsgálati kezelés végéig rögzítettek. az iUPD nem írja felül az iSD, az iPR vagy az iCR későbbi legjobb általános válaszát.