vizsgálati populáció

1.ábra.1.ábra. Randomizálás és nyomon követés.

a betegeket 2:1 arányban osztották be a patiszirán csoportba vagy a placebo csoportba. A módosított intention-to-treat populációt mutatjuk be, amely magában foglalja az összes randomizáción átesett beteget, akik legalább egy adag patisirant vagy placebót kaptak. Azok a betegek, akik abbahagyták a vizsgálati kezelést, véglegesen abbahagyták a kezelést az utolsó tervezett adag előtt (78.heti látogatás). Azoknál a betegeknél, akik progresszív betegség miatt abbahagyták a vizsgálati sémát, a neuropátia károsodási pontszáma+7 (0-tól 304-ig terjedő tartomány, magasabb pontszámokkal, amelyek nagyobb károsodást jeleznek), amely a kiindulási értékhez képest legalább 24 ponttal emelkedett (átlagosan két mérés alapján), és a familiáris amyloidoticus polyneuropathia stádiumában a kiindulási értékhez képest rosszabbodott a 9.hónapban.

1. táblázat.1. táblázat. A betegek kiindulási demográfiai és klinikai jellemzői.

2013 decemberétől 2016 januárjáig összesen 225 beteget véletlenszerűen osztottak be egy 2:1 arány a patisiran (148 beteg) vagy placebo (77) (1.ábra). A két csoport általában kiegyensúlyozott volt a kiindulási demográfiai és klinikai jellemzők tekintetében (1.táblázat). A v30m mutáció a patiszirán-csoportban a betegek 38% – ánál, a placebo-csoportban pedig 52% – ánál volt jelen, a többi betegnél 1 egyéb patogén variáns volt a 38 közül (a kiegészítő függelék S1 táblázata). Összességében 126 beteget (56%) vontak be az előre meghatározott kardiális szubpopulációba, magasabb arányban a patiszirán-csoportban (61%, szemben a placebo-csoport 47% – ával). Összességében a patiszirán-csoportban 138 beteg (93%) és a placebo-csoportban 55 beteg (71%) fejezte be a vizsgálatot (1.ábra).

farmakodinamika

2.ábra.2. ábra. A Patiszirán-csoport és a Placebo-csoport időbeli változásainak összehasonlítása.

Az a Panel a szérum transztiretin-szinteknek a kiindulási értékhez viszonyított százalékos változását mutatja a patiszirán-és a placebo-csoportban. A transztiretin-csökkentés Nadir-értékei a 9.és 18. hónapban megfelelnek a predose és postdose értékeléseknek. A B Panel a legkisebb négyzetek átlagos változását mutatja a módosított neuropathia értékcsökkenési pontszámban + 7 (mNIS+7). A vizsgálat megkezdésekor az átlagos mNIS+7 80,9 (tartomány: 8,0-165,0) volt a patiszirán-csoportban és 74,6 (tartomány: 11,0-153,5) a placebo-csoportban. A C Panel a Norfolk életminőségének legkisebb négyzetek átlagos változását mutatja-diabéteszes neuropátia (QOL-DN) pontszámok (tartomány, -4-136; magasabb pontszámokkal, amelyek rosszabb életminőséget jeleznek). A vizsgálat megkezdésekor az átlagos Norfolk QOL-DN pontszám 59,6 volt (tartomány: 5,0-119,0) a patiszirán-csoportban és 55,5 (tartomány: 8,0-111,0) a placebo-csoportban. Az A-tól C-ig terjedő panelekben az adapterek standard hibákat jeleznek. A D Panel azoknak a betegeknek a százalékos arányát mutatja, akiknél az mNIS+7 vagy a Norfolk QOL-DN pontszám javult (csökkent a kiindulási értékhez képest) a kiindulási értékhez képest 18 hónap után. A Norfolk QOL-DN pontszám javulásának esélyhányadosának kiszámításához post hoc elemzést használtunk.

a patiszirán-csoportban a szérum transztiretin-szint csökkenése gyors volt és 18 hónap alatt tartós volt (2a.ábra). A szérum transztiretin szintjének medián csökkenése a 18 hónap alatt 81% volt (tartomány: -38-95), és hasonló volt az életkor, a nem vagy a genotípus tekintetében.

hatásosság

elsődleges végpont

az mNIS+7 kiindulási értékhez viszonyított változása szignifikánsan kisebb volt a patisiran esetében, mint a placebo esetében a 18.hónapban, ami a polyneuropathia szempontjából előnyös volt. A vizsgálat megkezdésekor az mNIS+7 átlagértéke 80,9 (61,5) volt a patiszirán-csoportban és 74,6 (37,0) a placebo-csoportban. A 18. hónapban a legkisebb négyzetek átlagos változása az mNIS+7-ben a kiindulási értékhez képest -6,0 6-os volt.7 patisziránnal, szemben a 28,0-es 2,6-os placebóval (legkisebb négyzetek átlagos különbsége, -34,0 pont; 95% – os konfidencia intervallum , -39,9–28,1; P<0,001) (2b ábra). A patisiran mNIS+7-re gyakorolt hatását már 9 hónap alatt észlelték.

3. ábra.3.ábra. A transztiretin-szint csökkenésének korrelációja az mNIS+7 kiindulási értékhez viszonyított változásával a 18.hónapban.

az elemzésbe 188 beteg vett részt, akiknek nem hiányzó mNIS+7 értékelése volt a 18.hónapban.

a kezelésre adott választ nagyjából a patiszirán-csoportban figyelték meg: a betegek 74% – ánál a kiindulási értékhez képest kevesebb, mint 10 pontos növekedés volt tapasztalható az mNIS+7-ben a 18.hónapban, szemben a placebo-csoportban a betegek 14% – ával. A kezelés hatása szignifikáns volt az mNIS+7 összes alcsoportjára és összetevőjére (füge. S2 és S3 a kiegészítő függelékben), és konzisztens volt az összes vizsgálati helyszínen. Korrelációt figyeltek meg a transztiretinszintek kiindulási értékhez viszonyított csökkenésének mértéke és az mNIS+7 18.hónapban bekövetkezett változása között (3. ábra).

a 18.hónapban a patisziránt kapó betegek 56% – ánál volt javulás (csökkenés a kiindulási értékhez képest a 18. hónapban) az mNIS+7-ben, szemben a placebót kapó betegek 4% – ával (2D. ábra). Azoknál a betegeknél, akik patisziránt kaptak, és nem volt javulás az mNIS+7-ben (54 a rendelkezésre álló adatokkal rendelkező 137 betegből), az mNIS+7 kiindulási értékhez viszonyított medián változása a 18.hónapban alacsonyabb volt, mint amit mind az 51 placebót kapó betegnél megfigyeltek, és rendelkezésre álló adatokkal rendelkeztek (sorrendben 9,9 pontos, illetve 26,5 pontos növekedés).

másodlagos végpontok

A Norfolk QOL-DN pontszám kiindulási értékhez viszonyított változása a 18.hónapban szignifikánsan alacsonyabb volt a patisiran, mint a placebo esetén, ami a patisiran jobb életminőségére utal. A vizsgálat megkezdésekor az átlagos Norfolk QOL-DN pontszám 59,6 68,2 volt a patisiran-csoportban és 55,5 24,3 a placebo-csoportban. A 18. hónapban a Norfolk QOL-DN pontszámban a kiindulási értékhez viszonyított legkisebb négyzetek átlagos változása -6,7 ~ 1,8 volt a patisziránnal kezelt csoportban, szemben a placebóval kezelt 14,4 ~ 2,7-rel (a legkisebb négyzetek átlagos különbsége -21,1 pont; 95% – os CI, -27,2-15,0; P<0.001) (2C ábra). A patisiran javára következetes hatásokat figyeltek meg Norfolk QOL-DN pontszámokban az összes alcsoportban (ábra. S4 a kiegészítő függelékben). A 18. hónapban a patisiránt kapó betegek 51%-ánál javult (csökkenés a kiindulási értékhez képest a 18.hónapban) a Norfolk QOL-DN pontszám, szemben a placebót kapók 10% – ával (2D. ábra).

2. táblázat.2.táblázat. Másodlagos és feltáró végpontok.

szignifikáns csoportok közötti különbségeket figyeltek meg a patisiran-kezelés javára az összes többi másodlagos végpontnál (2.táblázat). A kiindulási értékhez képest javulást tapasztaltak a járási sebességben is a 10 m-es sétatesztben (a patisziránt kapó betegek 53% – a, szemben a placebót kapók 13% – ával) és a motoros erősségben (40% vs.1%), a NIS-gyengeség teszt alapján a 18. hónapban. Az összes másodlagos végpont esetében a patisiran javára a csoportok közötti különbségek nyilvánvalóak voltak az első hatásossági értékelés időpontjában (3 hónap a módosított BMI és 9 hónap az összes többi).

válassza ki a feltáró végpontokat

a neuropathia stádiumának mérései szintén kedveztek a patisirannak, a polyneuropathia fogyatékossági pontszáma stabil (96 beteg ) vagy javult (12 beteg ) a kiindulási értékhez képest 108-ban 148 betegből (73%); a placebo csoportban a stabilizáció 23-ban történt 77 betegből (30%), és egyik sem javult a 18 hónap alatt. Azoknál a betegeknél, akiknél a polyneuropathia rokkantsági pontszáma 18 hónap alatt romlott, egynél több szinttel történő romlást figyeltek meg a patisiran-csoport 5 30 betegéből (17%), szemben a placebo-csoport 16 32-jével (50%).

a kardiális szubpopulációban az NT-proBNP mértani átlagos kiindulási szintje, amely a transztiretin cardialis amyloidosisban szenvedő betegek halálának független előrejelzője, 726,9 PG / milliliter (variációs koefficiens, 220,3%) volt a patisiran csoportban és 711,1 pg / milliliter (variációs koefficiens, 190,8%) a placebo csoportban. A 18. hónapban a kiindulási értékhez viszonyított korrigált mértani átlagarány 0,89 volt patiszirán és 1,97 placebo esetén (Arány: 0,45; P<0,001), ami 55% – os különbséget jelent a patiszirán javára. A patiszirán-kezelés a placebóhoz képest jobb szívszerkezettel és szívműködéssel is társult, beleértve a balkamra átlagos falvastagságának (P=0,02) és a longitudinális törzs (p=0,02) szignifikáns különbségeit a 18.hónapban (2. táblázat).

biztonság

3.táblázat.3. táblázat. Biztonságosság és mellékhatások.

összességében minden vizsgálati csoportban a betegek 97% – a jelentett nemkívánatos eseményeket (3.táblázat), amelyek többsége enyhe vagy közepes súlyosságú volt. A súlyos nemkívánatos események gyakorisága (28% a patiszirán-csoportban és 36% a placebo-csoportban) és a súlyos nemkívánatos események gyakorisága (36% és 40%) hasonló volt a két csoportban (3.táblázat és S2 táblázat a kiegészítő függelékben). A vizsgálati kezelés abbahagyásához vezető nemkívánatos események gyakrabban fordultak elő placebóval (14%), mint patisziránnal (5%); azok a nemkívánatos események, amelyek a vizsgálati kezelés abbahagyásához vezettek két vagy több betegnél, a szívelégtelenség (két beteg a patiszirán-csoportban) és az akut vesekárosodás (két beteg a placebo-csoportban) voltak. Haláleset hét betegnél (5%) fordult elő a patiszirán-csoportban és hat betegnél (8%) a placebo-csoportban. A halálokok elsősorban cardiovascularis jellegűek voltak, és megegyeztek az örökletes transztiretin amyloidosisban szenvedő betegeknél vártakkal (a kiegészítő függelék S4 táblázata). A cardialis nemkívánatos események (28% a patisiran-csoportban és 36% a placebo-csoportban), a cardialis súlyos nemkívánatos események (sorrendben 14% és 13%) és a szívelégtelenség (sorrendben 9% és 10%) incidenciája hasonló volt a két csoportban. A szívritmuszavarok incidenciája alacsonyabb volt a patiszirán (19%), mint a placebo (29%) esetén.

a gyakori nemkívánatos események, amelyek gyakrabban fordultak elő patisziránnal, mint placebóval, a következők voltak: perifériás ödéma (30% vs.22%) és infúzióval kapcsolatos reakciók (19% vs. 9%) (3. táblázat és S3 táblázat a kiegészítő függelékben). Ezek mindegyike enyhe vagy közepes súlyosságú volt. Egy beteg az infúzióval összefüggő mérsékelt kipirulás miatt abbahagyta a kezelést. Az infúzióval összefüggő reakciók tünetei, amelyekről mindkét csoportban a betegek legalább 3%-ánál számoltak be, a hátfájás, a kipirulás, a hasi fájdalom és a hányinger voltak (a kiegészítő függelék S3 táblázata); nem jelentettek súlyos vagy súlyos infúziós reakciókat, és az infúzióval kapcsolatos reakciók gyakorisága idővel csökkent. A vizsgálat során nem figyeltek meg klinikailag jelentős változásokat a patisziránnal kapcsolatos laboratóriumi értékekben, beleértve a vérlemezkeszámot és a máj-vagy vesefunkció mutatóit. A nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatban való részvételre jogosult 187 beteg közül 186-ot (99%) vontak be.