Patofiziológia / nemzetközi Osteoporosis Alapítvány
a hormonok valószínűleg a csontképződés legfontosabb modulátorai. Jól megalapozott, hogy az ösztrogén Lindsay, R., a megelőzés és a kezelés a csontritkulás. Lancet, 1993. 341(8848): o. 801-5.
. mellékpajzsmirigy hormon ajkak, P., D-Vitamin fiziológia. Prog Biophys Mol Biol, 2006. 92(1): p. 4-8
. és kisebb mértékben a tesztoszteron közvetlenül vagy közvetve keresztül az átalakítás ösztrogén Seeman, E., a szerkezeti alapja a csont törékenysége a férfiak. Csont, 1999. 25(1): p. 143-7.
van Pottelbergh, I., et al., Zavart szexuális szteroid státusz idiopátiás osteoporosisban szenvedő férfiaknál és fiaiknál. J Clin Endocrinol Metabolit, 2004. 89(10): o. 4949-53.
. elengedhetetlen a csontok optimális fejlődéséhez és fenntartásához. Ezek közül az ösztrogénről úgy gondolják, hogy a legközvetlenebb hatással van a csontsejtekre, kölcsönhatásba lépve az oszteoblasztok és oszteoklasztok felszínén található specifikus fehérjékkel vagy receptorokkal Zallone, A., közvetlen és közvetett ösztrogén hatások az oszteoblasztokra és oszteoklasztokra. Ann N Y Acad Sci, 2006. 1068: p. 173-9
.
ez a kölcsönhatás komplex eseményláncot indít el a sejteken belül, növelve az oszteoblaszt aktivitást, miközben zavarja az oszteoblaszt-oszteoklaszt kommunikációt – a csontátalakítás egyik iróniája, hogy az oszteoblasztok felszabadítják az oszteoklasztokat stimuláló és a csontreszorpciót elősegítő tényezőket, amint azt alább látni fogjuk.
az ösztrogén hatásokat a sejtfelszíni receptorok egy speciális típusa, az Alfa ösztrogén receptor (era) közvetíti, amely megköti és szállítja a hormont a sejtmagba, ahol a receptor-hormon komplex kapcsolóként működik a specifikus gének bekapcsolásához. Az ERA receptorok az oszteoblasztok felszínén találhatók, csakúgy, mint az ösztrogén receptorhoz kapcsolódó alfa receptor (ERRa), amely kiegészítő szerepet játszhat a csontsejtek szabályozásában Bonnelye, E. és J. E. Aubin, az Ösztrogénreceptorhoz kapcsolódó alfa receptor: a csontban az ösztrogén válasz mediátora. J Clin Endocrinol Metabolit, 2005. 90 (5): o. 3115-21.
. A legújabb tanulmányok azt is sugallják, hogy a nemi hormon kötő globulin (SHBG), amely megkönnyíti az ösztrogén bejutását a sejtekbe, szintén támogató szerepet játszhat Goderie-Plomp, H. W. et al. Endogén nemi hormonok, nemi hormon-kötő globulin, valamint az incidenses csigolyatörések kockázata idős férfiaknál és nőknél: a rotterdami tanulmány. J Clin Endocrinol Metabolit, 2004. 89(7): o. 3261-9.
.
az ösztrogén természetesen a véráramba kerül, bizonyos távolságra a csonttól, és mély hatással van más szövetekre, például a méhre és a mellre. De vannak más, helyileg előállított jelzőmolekulák, amelyek mély hatással vannak a csontok fiziológiájára.
Citokintermelés az ösztrogén ellenőrzése alatt a csontok és a csontok átalakításában.
Figure taken from Ferrari & Roux, 2019 Pocket Reference to Osteoporosis, S. Ferrari, Roux, C., Editor 2019, Springer International Publishing.
.
Prostaglandins, particularly prostaglandin E2 (PGE2), stimulate both resorption and formation of bone Pilbeam, C.C., J.R. Harrison, and L.G. Raisz, Chapter 54 – Prostaglandins and Bone Metabolism, in Principles of Bone Biology (Second Edition), J.P. Bilezikian, L.G. Raisz, and G.A. Rodan, Editors. 2002, Academic Press: San Diego. p. 979-994
. A PGE2 egy lipid, amely különféle csontsejtekben képződik az arachidonsavnak nevezett prekurzorból. A PGE2 szintézisének első lépését egy ciklooxigenáz 2 (COX2) nevű enzim hajtja végre, és ennek az enzimnek az inhibitorai megakadályozhatják a csontképződést az állatok mechanikai stresszére adott válaszként Forwood, M. R., indukálható ciklooxigenáz (COX-2) közvetíti a csontképződés indukcióját mechanikai terhelés révén in vivo. J Bone Miner Res, 1996. 11(11): o. 1688-93.
. A testmozgás által kiváltott csontképződéshez PGE2 szükséges lehet.
bizonyíték van arra, hogy a törés kockázata megnövekedett azoknál az embereknél, akik nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszereket szednek, amelyek gátolják a COX-2 karbont, L. D., et al., A csont ásványi sűrűsége és a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek és az aszpirin alkalmazása közötti kapcsolat: a ciklooxigenáz szelektivitás hatása. J Bone Miner Res, 2003. 18(10): p. 1795-802
is növelheti. A lipidmolekulák egy másik csoportja, amelyek látszólag szabályozzák a csontok átalakulását, a leukotriének. Arachidonsavból is származnak, ezek azt találták, hogy csökkentik a csontsűrűséget egerekben Traianedes, K., et al., Az 5-lipoxigenáz metabolitok in vitro gátolják a csontképződést. Endokrinológia, 1998. 139(7): o. 3178-84.
.
ezeknek a hormonoknak a hatása a csontok átalakítására attól függ, hogy hogyan változtatják meg az oszteoklasztokat és/vagy az oszteoblasztok aktivitását. A specifikus sejtfelszíni receptorok segítenek a külső csontsejtekből származó jelek továbbításában a sejtmagba, ahol a sejtaktivitást szabályozó különböző gének be-vagy kikapcsolhatók. Ezek közé tartoznak a csont morfogenetikus fehérjék (BMP) receptorai, amelyek a csontképződés erős induktorai.
BMP receptorokat találtak az oszteoblasztok prekurzor sejtjeinek felületén Mbalaviele, G., et al., A béta-katenin és a BMP-2 szinergizálódik az osteoblast differenciálódás és az új csontképződés elősegítése érdekében. J Cell Biochem, 2005. 94(2): 403-18. o.
. Egy másik sejtfelszíni receptor, az úgynevezett alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL)-rokon protein 5 receptor (LRP5), egy Wnt receptor, szintén fontos lehet a csontképződés szempontjából, mivel az lrp5 elvesztése állatokban súlyos csontritkuláshoz vezet Gong, Y., et al., Az LDL receptorhoz kapcsolódó protein 5 (LRP5) befolyásolja a csontok felhalmozódását és a szem fejlődését. Cell, 2001. 107(4): 513-23. o.
. A BMP receptorok és az LRP5 együttműködhetnek az oszteoblasztok stimulálásában, bár pontosan hogyan fordulhat elő ez még nem tisztázott.
a SOST gén terméke, amelyet az oszteociták expresszálnak, kötődik az oszteoblasztok LRP5/6 receptorához és gátolja a Wnt jelátvitelt, ami a csontképződés csökkenéséhez vezet Bonewald, L. F., a csodálatos oszteocita. J Bone Miner Res, 2011. 26(2): O. 229-38.
Li, X., et al., A szklerosztin kötődik az LRP5/6-hoz és antagonizálja a kanonikus Wnt jelátvitelt. Biol Chem, 2005. 280(20): o. 19883-7.
. A mellékpajzsmirigy hormon (PTH) és a mechanikai terhelés csökkenti a szklerosztin szekrécióját az oesteocyták által Bellido, T., et al., A mellékpajzsmirigy hormon krónikus emelkedése egerekben csökkenti a szklerosztin expresszióját oszteociták által: új mechanizmus az oszteoblasztogenezis hormonális szabályozására.Endokrinológia, 2005. 146(11): o. 4577-83.
Robling, A. G., et al., A csont in vivo mechanikai stimulálása csökkenti a Sost/sclerostin oszteocita expresszióját. Biol Chem, 2008. 283(9): o. 5866-75.
. A sclerostin elleni antitestet potenciális gyógyszerként fejlesztették ki, amelynek erős tulajdonságai vannak a csont szilárdságára. Read more on anabolics as treatments.
Figure taken from Ferrari & Roux, 2019 Pocket Reference to Osteoporosis, S. Ferrari, Roux, C., Editor 2019, Springer International Publishing.
.
A Rank nevű sejtfelszíni receptor (az NFkB receptoraktivátorához) az oszteoklasztok prekurzor sejtjeit teljesen differenciált oszteoklasztokká fejleszti, amikor a RANKOT rokon partner RANK liganduma (RANKL) aktiválja Yasuda, H., et al., Az Osteoclast differenciálódási faktor az osteoprotegerin/osteoclastogenesis-gátló faktor liganduma, amely megegyezik a TRANCE/RANKL-lel. Proc Natl Acad Sci USA, 1998. 95(7): o. 3597-602.
Lacey, D. L., et al., Az Osteoprotegerin ligand egy citokin, amely szabályozza az osteoclast differenciálódását és aktiválódását. Cella, 1998. 93(2): p. 165-76.
.
a RANKL-t valójában oszteoblasztok termelik, és egyike azon talán sok jelátviteli molekulának, amelyek megkönnyítik az oszteoblasztok és oszteoklasztok közötti keresztbeszélgetést, és segítenek koordinálni a csontok átalakulását Theill, L. E., W. J. Boyle és J. M. Penninger, RANK-L és RANK: T-sejtek, csontvesztés és emlősök evolúciója. Annu Rev Immunol, 2002. 20: o. 795-823.
. Osteoprotegerin, egy másik fehérje, amelyet az oszteoblasztok szabadítanak fel Suda, T., et al. Az oszteoklaszt differenciálódásának és működésének modulációja a tumor nekrózis faktor receptor és ligandum családok új tagjai által. Endocr Rev, 1999. 20(3): 345-57. o.
, is kötődnek RANKL, jár, mint egy csali, hogy megakadályozzák RANK és RANKL érintkezésbe. A RANKL/osteoprotegerin egyensúlya döntő fontosságú lehet az osteoporosisban. Valójában az állatkísérletek azt mutatták, hogy az osteoprotegerin fokozott termelése a csonttömeg növekedéséhez vezet, míg a fehérje elvesztése csontritkuláshoz és fokozott törésekhez vezet Bucay, N., et al., az osteoprotegerin-hiányos egerekben korai csontritkulás és artériás meszesedés alakul ki. Genes Dev, 1998. 12 (9): o. 1260-8.
. A RANKL inhibitorai szintén ígéretesnek bizonyultak az osteoporosis potenciális kezelésében emberekben.
Figure taken from Ferrari & Roux, 2019 Pocket Reference to Osteoporosis, S. Ferrari, Roux, C., Editor 2019, Springer International Publishing.
.
az elmúlt néhány évben egy második, komplementer sejtes jelátviteli rendszert is felfedeztek, amely segíti az oszteoklasztok képződését és aktiválódását. Hiányában dnax-aktiváló protein 12 (DAP12) és Fc Receptor közös (fcry), két sejtfelszíni receptorok, egerek fejlesztése súlyos csontritkulás – a pontos ellentéte a csontritkulás – jellemzi drámai növekedése csontsűrűség Mocsai, A., et al., Az immunmoduláló adapter fehérjék DAP12 és Fc receptor gamma-lánc (FcRgamma) szabályozzák a funkcionális osteoclastok fejlődését a Syk tirozin-kinázon keresztül. Proc Natl Acad Sci USA, 2004. 101(16): o. 6158-63.
Koga, T., et al., Az ITAM motívum által közvetített kostimulációs jelek együttműködnek a RANKL-lel a csontok homeosztázisában. Természet, 2004. 428 (6984): o. 758-63.
. Ez a két sejtfelszíni receptor kölcsönhatásba lép a sejtben lévő Itam (immunoreceptor tirozin alapú aktivációs motívum) adapterfehérjékkel, hogy az intracelluláris kalcium növekedését okozza.
a vizsgálatok arra utalnak, hogy a RANK / RANKL és az ITAM-mediált utak együttműködtek a teljes osteoclast aktivitás indukálásában. Ez a két út konvergálhat, hogy aktiválja az aktivált T-sejtek (NFAT) C1 nukleáris faktorának nevezett fehérjét. Az NFATc1 a csontreszorpció fő kapcsolójaként szolgál, mert bekapcsolja azokat a géneket, amelyekre az oszteoklasztok prekurzor sejtjeinek teljes mértékben aktív osteoclastokká kell válniuk Takayanagi, H., mechanisztikus betekintés az oszteoklaszt differenciálódásába az osteoimmunológiában. J Mol Med (Berl), 2005. 83(3): p. 170-9.
.