pathogenesis of CPPD Crystal Deposition Disease

Ez a vita kiegészíti és kiegészíti a téma áttekintését, különös tekintettel a patológiára, Kenneth P. H. Pritzker 1.fejezetében. A fibrocartilaginous menisci, az ízületi hialin porc, valamint bizonyos szalagok és inak kötőszöveti mátrixa különösen érzékeny a CPPD8 meszesedésére (kémiai képlet Ca2P2O7•H2O, kalcium:foszfát Arány 1,0). Ezenkívül az alapvető kalcium-foszfát (BCP) kristályok lerakódhatnak az ízületi porcokban, leggyakrabban az OA-ban. A növekedési lemez porcától eltérően az ízületi porcok arra specializálódtak, hogy elkerüljék a mátrix meszesedését, az érrendszer hiányával és a bőséges, ép proteoglikánokkal, amelyek korlátozzák a foszfatázokhoz való hozzáférést, amelyek felszabadítják a szervetlen foszfátot (Pi). Azonban a megváltozott mátrixösszetétel és hidratáció az öregedésben és az OA-ban veszélyezteti ezeket a védelmi mechanizmusokat.9,10

a CPPD kristályok kicsapódnak ott, ahol a PPI koncentráció a legmagasabb. Általában ez az, ahol a mátrix a leghatékonyabb a PPI megkötésében, és a legtávolabb a pirofoszfatáz tevékenységektől.11 A foszfatázok széles szubsztrát specifitással rendelkeznek, amit az extracelluláris alkalikus foszfatáz példáz, amelynek foszfatáz, pirofoszfatáz és CPPD kristályoldódási aktivitása van, amint azt az alábbiakban tárgyaljuk. Klasszikusan a CPPD kristálylerakódás helye a meniszkusz fibrocartilage és a hyaline porc középső zónáiban található a szinoviális és szimfizeális helyeken. A CPPD azonban néha reparatív fibrocartilage formában alakul ki az ízületi porc felületén. A fibrocartilaginous menisci kiszáradása az öregedés során tényező lehet a PPI feleslegének különösen elősegítésében.

ritkán fordul elő, hogy a CPPD és a BCP kristályok egyetlen véges lókuszban léteznek egymás mellett, mivel a fizikai képződési feltételek kölcsönösen kizárják egymást. Ez azonban bizonyos helyeken előfordul, és ezeken a helyeken a kristályok valószínűleg különböző időpontokban képződtek; például HA alakulhat ki, amikor a CPPD lerakódások feloldódnak. Általában az emberi porcban lévő BCP az ízületi porc felszíne közelében alakul ki. Időnként, intraartikuláris szteroidok vezérlik, BCP kristályok alakulnak ki a kondronok körül. Ezenkívül a fejlett OA – ban a BCP kialakulhat a porc előrehaladó meszesedésében. Sok, ha nem a legtöbb esetben azonban a BCP törmeléket képviselik a kitett vagy elmozdult csontból.

a CPPD ízületi porcokban történő lerakódásának fő tényezőit a 20-1. Ugyanazon tényezők közül sok változása alternatív módon elősegítheti a BCP kristálylerakódást; például a csökkent és megnövekedett PPi elősegítheti a BCP kristálylerakódást, a megnövekedett szöveti nem specifikus alkalikus foszfatáz (TNAP) aktivitással kofaktor. A CPPD lerakódás a genetika, a gyulladás, a diszregulált kondrocita növekedési faktor reakciókészsége és differenciálódása, az ATP és a PPi transzport és anyagcsere, valamint az extracelluláris mátrix környezet, különösen az öregedés által heterogén módon bevezetett fékek és egyensúlyok lebontását tükrözi. A PPI koncentrációjának növekedése, valamint a PPi és az ionos kalcium oldhatósági terméke egyértelműen a CPPD kristályképződés elősegítésének tényezői.12 azonban a magnézium, Pi, vas és porc extracelluláris mátrix tartalmának koncentrációja (beleértve a negatív töltések nagy sűrűségét az intakt proteoglikánokban) szabályozza a CPPD kristályképződés dinamikáját, és segít meghatározni, hogy Monoklin és/vagy triklin CPPD kristályok képződnek-e.13-16 ebben az összefüggésben a Monoklin CPPD kristályok gyulladásosabbnak tűnnek, mint a triklin CPPD kristályok.17

az extracelluláris mátrixnak a CPPD kristályképződésre gyakorolt hatását (részben az 1.fejezetben ismertetve) jellemzően modell gélrendszerekben elemezték.13,18-21 Az ilyen vizsgálatok, különösen az I. típusú kollagén változóként történő alkalmazása a GÉLRENDSZERBEN a CPPD lerakódás elősegítésére, ATP, osteopontin (a chondrocyta hipertrófiás differenciálódásával és az OA porcban megnövekedett szialoprotein) és kortikoszteroidok hozzáadásával a CPPD képződését stimulálták; ezzel szemben a II.típusú kollagén és az intakt proteoglikánok in vitro gátolhatják az ATP által indukált CPPD kristályképződést.13,14,22,23

néhány kísérleti rendszer a CPPD (és BCP) kristálylerakódás elemzésére kondrocitákból izolált mátrix vezikulumokat is használt. A mátrix vezikulák kicsi, membránnal korlátozott testek, amelyek a kondrocitákból (és más meszesedő sejtekből, például oszteoblasztokból) szabadulnak fel, amelyek olyan összetevőkben gazdagodnak, amelyek szabályozzák és elősegíthetik a meszesedést.13 mátrix vezikulumok kezdetben intracelluláris,, és Pro-meszesedő fehérje molekulák a belső és TNAP kívül.24 amint a vezikulum “leereszkedik”, Ca2+ diffundál be és diffundál ki. Ennek a folyamatnak a vége felé a vezikulának extracelluláris ion környezete van, de a maradék fehérje és különösen lipidek, amelyek megkötik a kalciumot és elősegítik a BCP kristálytípus meszesedését, amely amorf kalcium-foszfát lehet, mielőtt BCP kristályokká válna.

a Mátrix vezikulák egyértelműen részt vesznek a porc növekedési lemez meszesedésében BCP-vel. Az azonban még nem világos, hogy az ízületi porcokban a BCP kristályképződést inkább a mátrix vezikulák vagy az extracelluláris mátrixban lévő kristályok nukleációja indítja-e el. Továbbá, azok a területek, ahol a CPPD kristályok lerakódnak, egyértelműen magukban foglalják a kollagénből és a mátrix vezikulumokból (és a PIROFOSZFATÁZOKBÓL) eltávolított területeket a CPPD lerakódási betegség által érintett porcokban (lásd az 1.fejezetet). A mátrix vezikulák foszfolipideket, proteinázokat, enzimeket, amelyek szabályozzák a PPi anyagcserét, valamint az ízületi porc meszesedésének egyéb szabályozóit.24 A CPPD kristály lerakódása azonban valószínűleg az extracelluláris mátrixban kezdődik, és valószínűleg nem a mátrix vezikulumokban, mivel a CPPD kristályok nagyon nagy méretűek (mikron méret, ellentétben a szubmikroszkópos BCP-vel) a mátrix vezikulumokhoz képest, és a vezikulák külső részén jelentős TNAP-tartalom, a mátrix vezikulák belsejében pedig magnézium és Pi24.

a PPI pericelluláris koncentrációjának Lokuszaira lehet szükség a CPPD kristályképződésének elősegítéséhez alacsony mikromoláris PPi koncentrációkban, amelyek kondrocalcinosisos porcokban alakulnak ki. Sőt, nem világos, hogy milyen hatással vannak a CPPD lerakódására apoptotikus testek, amelyek kifelé vezikulum orientációval rendelkeznek (vagyis ahol a meszesedést szabályozó mediátorok, például a PPI-t generáló enzim ENPP1, funkcionálisan rosszul helyezhetők el a szerkezet felületén).25

a kalcium, a Pi és a PPi egyértelmű fizikai hatásai vannak a kristálymagképződésre és a szaporodásra.14,26,27,27 A ezek az oldott anyagok szabályozzák a mineralizációt a kondrociták génexpressziójára, differenciálódására és életképességére gyakorolt hatások révén, amelyeket részben a kalcium-érzékelő receptorok és a nátrium-függő Pi kotranszport közvetítenek a kondrocitákban.Úgy tűnik, hogy a kondrocitákon 27-29 felesleges PPI-t is érzékelnek (tisztázatlan mechanizmusok révén) a kondrocitákban,amit a mátrix metalloproteináz-13 (MMP-13) expressziójának káros indukciója,30 a kondrogenezis szuppressziója, 31 és az apoptózis elősegítése bizonyít.32 ezek a megfigyelések alátámasztják a régóta használt “pirofoszfát arthropathia” klinikai kifejezést, mint a krónikus porcdegeneráció fenotípusának gyűjtőfogalmát a CPPD kristálylerakódási betegségben.

megváltozott PPI metabolizmus CPPD lerakódási betegségben

a PPi a BCP kristályok magképződésének és terjedésének erős, fiziológiás inhibitora, 11 és ezt jól megvilágították a kóros lágyszövet meszesedésének egérmodelljeiben, amelyek hiányos PPI generációval és transzporttal kapcsolatosak.A 27,27 a,33 kondrociták és oszteoblasztok egyedülállóak az extracelluláris PPi robusztus termelésében. A porc ATP és PPi környezeti szintjétől, a Pi-generáló Atpázok és a TNAP aktivitásának szintjétől, valamint a TNAP PPI-lebontó hatásaitól függően a CPPD és a HA kristályok képződése elősegíthető ugyanazon porcokban, ami az OA-ban előfordulhat. A CPPD és a BCP kristályképződést elősegítő fizikai-kémiai körülmények azonban nagyrészt kizárják egymást.14,34 ahol a CPPD és a BCP a szomszédos doménekben található, például alkalmanként az OA-ban, a kristálytípusok különböző időpontokban alakultak ki; egyes esetekben másodlagosak a már létező CPPD kristályok részleges feloldódása miatt.

az ENPP1 szerepe a PPI metabolizmusban Chondrocalcinosisban

az öregedéssel járó sporadikus/idopátiás CPPD kristálylerakódási betegség következetesen összefügg a kondrocita PPi-t generáló nukleotid-pirofoszfatáz foszfodiészteráz (NPP) aktivitással és a kondrociták fokozott PPI-termelésével.11,35,36 az NPP családba tartozó enpp1 izoenzimek (korábbi nevén NPP1 és plazma sejtmembrán glikoprotein-1 ) és ENPP3 (korábbi nevén B10) aktívan generálnak PPI-t nukleozid-trifoszfátok, elsősorban ATP hidrolízisével.11,35,36 nevezetesen, a kondrociták által az extracelluláris PPi előállításához használt ATP egy része extracelluláris, másokat pedig a mitokondriumok generálnak.11

az ENPP1 központi szerepet játszik az extracelluláris PPi vezetésében a kondrocitákban (lásd 20-1.Ábra) és néhány más sejttípusban. A megnövekedett ENPP1 szintén apoptózissal jár in vitro és degeneratív emberi porcokban.32,35 ENPP1 hiányállapot in vivo és in vitro a plazma és az extracelluláris PPi 50% – os csökkenésével függ össze.26,33 ezzel szemben az öregedés sporadikus/idiopathiás chondrocalcinosisában a porc NPP aktivitásának és a PPI-szinteknek átlagosan körülbelül kétszereséről számoltak be, mint a normál alanyoknál.37,38 ez a PPI-koncentráció nem elegendő ahhoz, hogy CPPD-lerakódást okozzon. Ezért úgy gondolják, hogy a PPI megkötése a pericellulláris mátrixban szükséges a PPI szintjének megfelelő emeléséhez a CPPD kristálylerakódás eléréséhez).11