perifériás idegrendszerszerkesztés

a nocicepcióban való részvétele eredményeként a TRPV1 a fájdalomcsökkentők (fájdalomcsillapítók) kifejlesztésének célpontja volt. Három fő stratégiát alkalmaztak:

TRPV1 UseEdit

a TRPV1 receptor hasznos annak mérésére, hogy egy szervezet hogyan érzékeli a hőmérséklet változását. A laborban a receptor eltávolítható az egerekből, így képtelenek észlelni a környezeti hőmérséklet különbségeit. A gyógyszeriparban ez lehetővé teszi a hőreceptorok blokkolását, így a gyulladásos rendellenességekkel vagy súlyos égési fájdalmakkal küzdő betegek esélyt kapnak a fájdalom nélküli gyógyulásra. A TRPV1 receptor hiánya bepillantást enged a fejlődő agyba, mivel a hő elég nagy adagokban képes megölni a legtöbb organizmust, így ez az eltávolítási folyamat megmutatja a kutatóknak, hogy a hő érzékelésének képtelensége káros lehet egy szervezet túlélhetőségére, majd ezt lefordíthatja emberi hőzavarokra.

AntagonistsEdit

az antagonisták blokkolják a TRPV1 aktivitást, ezáltal csökkentve a fájdalmat. Az azonosított antagonisták közé tartozik a kompetitív antagonista capsazepin és a nem kompetitív antagonista ruténiumvörös. Ezek a szerek hasznosak lehetnek, ha szisztémásan alkalmazzák. Számos TRPV1 antagonistát fejlesztettek ki a gyógyszeripari vállalatok. A TRPV1 antagonisták hatékonynak bizonyultak a gyulladásos és neuropátiás fájdalommodellek nocicepciójának csökkentésében patkányokban. Ez bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a TRPV1 a kapszaicin egyetlen receptora az emberekben, a TRPV1 receptorokon ható gyógyszerek felhasználhatók a sclerosis multiplexhez társuló neuropátiás fájdalom, kemoterápia vagy amputáció, valamint a sérült szövetek gyulladásos válaszával járó fájdalom, például osteoarthritis kezelésére.

Ezek a gyógyszerek befolyásolhatják a testhőmérsékletet (hipertermia), ami kihívást jelent a terápiás alkalmazás számára. Például a TRPV1 antagonista AMG-9810 alkalmazásával patkányokban átmeneti hőmérséklet-emelkedést mértek (~1 c kb 40 percig, 40 perccel visszatérve a kiindulási értékre). A TRPV1 szerepe a testhőmérséklet szabályozásában az elmúlt években alakult ki. Számos trpv-szelektív antagonista alapján, amelyek a testhőmérséklet enyhe emelkedését okozzák (hipertermia), azt javasolták, hogy a TRPV1 in vivo tonikusan aktív és szabályozza a testhőmérsékletet azáltal, hogy azt mondja a testnek, hogy “hűtse le magát”. E jelek nélkül a test túlmelegszik. Hasonlóképpen, ez magyarázza a kapszaicin (TRPV1 agonista) izzadási hajlandóságát (azaz: a testhőmérséklet csökkentésére szolgáló jel). Egy nemrégiben készült jelentésben azt találták, hogy tonikusan aktív TRPV1 csatornák vannak jelen a zsigerekben, és folyamatosan elnyomják a testhőmérsékletet. Nemrégiben azt javasolták, hogy a TRPV1 domináns funkciója a testhőmérséklet fenntartása. A kísérletek azt mutatták, hogy a TRPV1 blokád több fajnál is növeli a testhőmérsékletet, beleértve a rágcsálókat és az embereket is, ami arra utal, hogy a TRPV1 részt vesz a testhőmérséklet fenntartásában. 2008-ban az AMG-517, egy nagyon szelektív TRPV1 antagonista kiesett a klinikai vizsgálatokból a hipertermia okozati összefüggése miatt (~38,3 kb C átlagos növekedés, amely az 1.napon volt a legintenzívebb, de a 2-7. Egy másik molekulát, az SB-705498-at szintén értékelték a klinikán, de a testhőmérsékletre gyakorolt hatásáról nem számoltak be. Ahogy növeljük a TRPV1 modalitásspecifikus agonizmusának megértését, úgy tűnik, hogy a TRPV1-et célzó következő generációs terápiák képesek oldalra lépni hipertermia. Sőt, legalább két jelzés vagy megközelítés esetében ez másodlagos kérdés lehet. Ahol a terápiás megközelítés (pl. fájdalomcsillapítás) agonista által közvetített deszenzitizáció, akkor az antagonisták hatásainak hipertermikus hatásai nem feltétlenül relevánsak. Másodlagosan olyan alkalmazásokban, mint a TRPV1 antagonizmus súlyos állapotok, például szívelégtelenség kezelésére, akkor elfogadható kompromisszum lehet enyhe hipertermiával, bár a bctc-vel, SB-366791-rel vagy AMG-9810-vel kezelt szívelégtelenség rágcsáló modelljeiben nem figyeltek meg hipertermiát. A TRPV1 fehérje transzláció utáni módosítása foszforilezésével kritikus fontosságú a funkcionalitása szempontjából. Az NIH által közzétett jelentések azt sugallják, hogy a TRPV1 Cdk5 által közvetített foszforilezése szükséges a ligandum által indukált csatorna megnyitásához.

AgonistsEdit

a TRPV1-et számos természetes forrásból származó agonista aktiválja. Az olyan agonisták, mint a kapszaicin és a resiniferatoxin aktiválják a TRPV1-et, és hosszan tartó alkalmazás esetén a TRPV1 aktivitásának csökkenését okozzák (deszenzitizáció), ami a fájdalom enyhítéséhez vezet a gyulladásos molekulák TRPV1 által közvetített felszabadulásának későbbi csökkenése révén, káros ingereknek való kitettség után. Az agonisták helyileg alkalmazhatók a fájdalmas területre különféle formákban, általában tapasz vagy kenőcs formájában. Számos kapszaicin-tartalmú krém kapható a vény nélkül, amelyek alacsony kapszaicin koncentrációt tartalmaznak (0,025 – 0,075%). Vitatott, hogy ezek a készítmények valóban TRPV1 deszenzitizációhoz vezetnek-e; lehetséges, hogy ellenirritáció útján hatnak. A magasabb kapszaicin-koncentrációt (legfeljebb 10%) tartalmazó új készítmények klinikai vizsgálatok alatt állnak. A közelmúltban nyolc százalékos kapszaicin tapasz vált elérhetővé klinikai használatra, alátámasztó bizonyítékokkal, amelyek azt mutatják, hogy egy 30 perces kezelés akár 3 hónapos fájdalomcsillapítást is eredményezhet a TRPV1-tartalmú neuronok regressziójának előidézésével a bőrben. Jelenleg ezeket a kezeléseket rendszeres (bár ritka) ütemterv szerint kell újra beadni fájdalomcsillapító hatásuk fenntartása érdekében.

zsírsav metabolitok

a többszörösen telítetlen zsírsavak bizonyos metabolitjai TRPV1-függő módon stimulálják a sejteket. A linolsav metabolitjai, beleértve a 13(S)-hidroxi-9Z,11E-oktadekadiénsav (13(S)-HODE), 13(R)-hidroxi-9Z,11E-oktadekadiénsav (13(R)-HODE, 9(S)-hidroxi-10(E),12(Z)-oktadekadiénsav (9(S)-HODE), 9(R)-hidroxi-10(E) a 12(z)-oktadekadiénsav (9(r)-Hode) és keto-analógjaik,a 13-oxoode és a 9-OXOODE (lásd a közvetlen hatásokról szóló 13-hode és 9-Hode szakaszokat) aktiválják a perifériás és központi egér fájdalomérzékelő neuronokat. A jelentések nem értenek egyet ezen metabolitok hatásosságával kapcsolatban, például a leghatásosabb, 9(S)-HODE, amely legalább 10 mikromol/liter. vagy 10 nanomol/liter fiziológiás koncentráció a TRPV1 aktiválásához rágcsáló neuronokban. Úgy tűnik, hogy ezeknek a metabolitoknak a TRPV1 – függősége tükrözi a TPRV1-vel való közvetlen kölcsönhatásukat. Bár a TRPV1 agonistái viszonylag gyengék az anandamidhoz képest, ezek a linoleát metabolitok a TRPV1-en keresztül a rágcsálók fájdalomérzékelésének közvetítésében hatnak, és károsítják a légúti hámsejteket, és ezáltal hozzájárulnak az asztmás betegséghez egerekben, tehát valószínűleg emberekben. Certain arachidonic acid metabolites, including 20-hydroxy-5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid (see 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid) and 12(S)-hydroperoxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HpETE), 12(S)-hydroxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HETE (see 12-HETE), hepoxilin A3 (i.e. 8R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,9E,14Z-eicosatrienoic acid) and HxB3 (i.e. 10R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,8Z,14Z-eicosatrienoic acid) likewise activate TRPV1 and may thereby contribute to tactile hyperalgesia and allodynia (see Hepoxilin#Pain perception).

egerekkel, tengerimalacokkal és emberi szövetekkel, valamint tengerimalacokkal végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy egy másik arachidonsav metabolit, a prosztaglandin E2, a prosztaglandin EP3 G fehérjéhez kapcsolt receptorán keresztül működik a köhögési válasz kiváltására. Hatásmechanizmusa magában foglalja a TRPV1 (valamint a TRPA1) receptorok aktiválását és/vagy szenzibilizációját, feltehetően közvetett mechanizmus révén. Az EP3 receptor genetikai polimorfizmusa (rs11209716) az ACE-gátló által kiváltott köhögéssel társult emberekben.

a Resolvin E1 (RvE1), az RvD2 (lásd a resolvinokat), a neuroprotektin D1 (NPD1) és a maresin 1 (Mar1) az omega-3 zsírsavak, az eikozapentaénsav (RvE1) vagy a dokozahexaénsav (RvD2, NPD1 és Mar1) metabolitjai. Ezek a metabolitok a metabolitok speciális proresolving mediátorok (SPMs) osztályának tagjai, amelyek különböző gyulladásos reakciók és betegségek feloldására szolgálnak állati modellekben és javasolt, emberek. Ezek az SPM-ek az állatmodellekben a különböző gyulladásalapú okokból eredő fájdalomérzékelést is csillapítják. A fájdalomcsillapító hatásuk mögött meghúzódó mechanizmus magában foglalja a TRPV1 gátlását, valószínűleg (legalábbis bizonyos esetekben) közvetett hatással, amelyben aktiválják a neuronokon vagy a közeli mikroglián vagy asztrocitákon található egyéb receptorokat. A CMKLR1, GPR32, FPR2 és NMDA receptorokat javasolták azoknak a receptoroknak, amelyeken keresztül ezek az SPM-ek működnek a TRPV1 és ezáltal a fájdalomérzékelés csökkentésében.

zsírsav konjugátumokszerkeszt

az n-Arachidonoil dopamin, az emberi központi idegrendszerben található endokannabinoid, szerkezetileg hasonló a kapszaicinhez, aktiválja a TRPV1 csatornát, amelynek EC50 értéke körülbelül 50 nM.

Az N-oleil-dopamin, egy másik endogén agonista, 36 Nm-es Ki-vel kötődik az emberi VR1-hez.

egy másik endokannabinoid anandamidról is kimutatták, hogy a TRPV1 receptorokra hat.

AM404-a paracetamol aktív metabolitja (más néven acetaminofen)—, amely anandamid újrafelvétel-gátlóként, a COX-gátló pedig erős TRPV1 agonistaként is szolgál.

a növényi bioszintetizált kannabinoid kannabidiol a TRPV1 receptorok “közvetlen vagy közvetett aktiválódását” is mutatja. A TRPV1 kolokalizálódik CB1 receptorokkal és CB2 receptorokkal az érzékszervi és agyi neuronokban, és más növényi kannabinoidok, mint a CBN, CBG, CBC, THCV és CBDV szintén agonisták ennek az ioncsatornának. Bizonyíték van arra is, hogy a kannabisz másodlagos metabolomjának nem kannabinoid komponensei, például a mircén aktiválják a TRPV1-et.

központi idegrendszer

a TRPV1 a központi idegrendszerben is magas szinten expresszálódik, és nemcsak a fájdalom, hanem más állapotok, például szorongás kezelésére is javasolt.Továbbá úgy tűnik, hogy a TRPV1 hosszú távú szinaptikus depressziót (LTD) közvetít a hippokampuszban. LTD az új emlékek készítésének képességének csökkenéséhez kapcsolódik, ellentétben az ellentétes hosszú távú potencírozással (LTP), amely elősegíti a memória kialakulását. A sok szinapszisban előforduló LTD és LTP dinamikus mintázata biztosítja a memória kialakulásának kódját. A memória kialakulásának fontos szempontja a hosszú távú depresszió, valamint a csökkent aktivitású szinapszisok későbbi metszése. Patkány agyszeletekben a TRPV1 aktiválása hővel vagy kapszaicin indukálta az LTD-t, míg a kapszazepin blokkolta a kapszaicin LTD indukáló képességét. Az agytörzsben (solitary tract nucleus) a TRPV1 szabályozza a glutamát aszinkron és spontán felszabadulását a nem myelinizált cranialis visceralis afferensekből – olyan felszabadulási folyamatokból, amelyek normál hőmérsékleten aktívak, és ezért meglehetősen különböznek a TRPV1 válaszoktól a fájdalmas hőségben. Ezért lehet terápiás potenciál a TRPV1 modulálásában a központi idegrendszerben, talán epilepszia kezelésére (a TRPV1 már a perifériás idegrendszer célpontja a fájdalomcsillapítás érdekében).