onderzoeksdoelstellingen

Het doel van deze studie is om te bepalen of laparoscopic sacrohysteropexy bij vrouwen met uteriene afstamming stadium 2 of hoger de uitkomst verbetert in termen van recidief van prolaps, kwaliteit van leven, complicaties, verblijf in het ziekenhuis, postoperatief herstel, seksueel functioneren en kosteneffectiviteit vergeleken tot vaginale sacrospineuze hysteropexie.

hypothese

op basis van de literatuur wordt verondersteld dat er geen verschil is in het chirurgische succespercentage van het apicale compartiment tussen laparoscopische sacrohysteropexy en vaginale sacrospine hysteropexy bij symptomatische vrouwen met uteriene afstamming POP-Q stadium 2 of hoger. Mogelijk kan laparoscopische sacrohysteropexy geassocieerd zijn met sneller postoperatief herstel, minder dyspareunie postoperatief en lagere recidiefpercentages met betrekking tot de voorste vaginawand.

onderzoeksopzet

het LAVA-onderzoek is een prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde, niet-geblindeerde klinische studie die wordt uitgevoerd met het doel de non-inferioriteit van het primaire eindpunt (chirurgisch succes van het apicale compartiment) tussen laparoscopische sacrohysteropexie en vaginale sacrospineuze hysteropexie te bepalen. De studie zal een open label studie zijn, omdat het onmogelijk is om de deelnemende patiënten en de gezondheidswerkers blind te maken voor de chirurgische ingreep waaraan de vrouw is toegewezen. Echter, follow-up op zes maanden, een en vijf jaar zal worden gedaan door een arts die niet betrokken zijn bij de operatie. Postoperatieve follow-up zal plaatsvinden na 6 weken, 6 maanden, 12 maanden en daarna jaarlijks tot 5 jaar. Patiënten zullen een standaard gynaecologisch onderzoek ondergaan (inclusief een POP-Q onderzoek) en vragenlijsten invullen. De studieopzet is weergegeven in Figuur 1.

studieopzet.

primaire en secundaire resultaten

chirurgisch succes van het middencompartiment na 1 en 5 jaar follow-up in beide studiegroepen zal worden beschouwd als de primaire uitkomst. Succes wordt gedefinieerd als positie van de baarmoederhals op of boven het midden van de vagina (C <-TVL/2), geen symptomen (gedefinieerd als geen symptomen van vaginale uitpuiling en uitsteeksel op de gevalideerde vragenlijst) en geen heropening of pessair gebruik voor recidiverende apicale Prolaps . Een mislukking op een van deze gebieden zal een mislukking zijn. Secundaire resultaten van deze studie omvatten verzakking van het voorste en achterste compartiment, subjectieve uitkomst en verbetering van de algemene en ziektespecifieke kwaliteit van leven, complicaties, verblijf in het ziekenhuis, postoperatief herstel, seksueel functioneren, kosteneffectiviteit en problemen met de baarmoeder (bijv. abnormale bloedingen, cervicale dysplasie) en de noodzaak van daaropvolgende hysterectomie.

onderzoekspopulatie en rekrutering

alle vrouwen die een behandeling zoeken voor symptomatische bekkenorgaanprolaps met POP-Q stadium 2 of hoger van uteriene afkomst komen in aanmerking voor inclusie in het LAVA-onderzoek. In totaal zullen 124 vrouwen deelnemen aan dit proces. Patiënten met gelijktijdig bestaande anterieure/posterieure defecten of gelijktijdige incontinentiechirurgie kunnen worden opgenomen.

vrouwen met een eerdere bekkenbodem-of prolapsoperatie, bekende maligniteit van de baarmoederhals of cervicale dysplasie, taalbarrières, een wens om de vruchtbaarheid te behouden, aanwezigheid van immunologische of hematologische stoornissen die het herstel na een operatie belemmeren, contra-indicaties voor laparoscopische chirurgie (bijv. ileus, risico op ernstige adhesie), abnormale echografie bevindingen van baarmoeder of eierstokken die symptomen veroorzaken en/of behandeling vereisen, abnormale baarmoeder bloeden dat chirurgische behandeling vereist, postmenopauzale bloeden in het afgelopen jaar en vrouwen die niet bereid zijn om terug te keren voor follow-up zijn uitgesloten van deze studie. Het opnemen van vrouwen met cervicale verlenging wordt overgelaten aan het oordeel van de inschrijvende chirurg. In het geval dat de chirurg van mening is dat chirurgische verkorting van de baarmoederhals of zelfs vaginale hysterectomie geschikter is vanwege een duidelijke verlenging van de patiënt moet niet worden ingeschreven. De beoordeling om in aanmerking te komen wordt uitgevoerd door een gynaecoloog van het deelnemende ziekenhuis. Patiënten die in aanmerking komen voor deze studie worden geadviseerd over de lange duur van de follow-up die nodig is voor deze studie. Vervolgens wordt schriftelijke patiëntinformatie verstrekt, die informatie bevat over de doelstellingen, opzet, methoden, mogelijke voor-en nadelen van de studiebehandelingen en informatie dat niet-medewerking aan de studie of terugtrekking geen gevolgen zal hebben voor de behandeling ervan. Een interval van ten minste een week tussen het primaire bezoek en de volgende afspraak laat voldoende tijd voor vrouwen om na te denken over deelname. Vóór randomisatie wordt schriftelijke geà nformeerde toestemming verkregen.

deelnemende ziekenhuizen

één Universitair Ziekenhuis in België en vijf Nederlandse algemene ziekenhuizen zullen aan deze studie deelnemen en patiënten inschrijven.

randomisatie

nadat patiënten toestemming hebben gegeven voor deelname aan deze studie, zal de randomisatie centraal worden uitgevoerd door de coördinerende onderzoeker via een website met behulp van een computergegenereerde randomisatietabel. De proefpersonen worden in een verhouding van 1:1 toegewezen aan ofwel vaginale sacrospineuze hysteropexy of laparoscopische sacrohysteropexy. De randomisatie zal worden gestratificeerd volgens het centrum en de ernst van prolaps (POP-Q stadium 2, 3 of 4). De volgorde van de resultaten is onbekend voor de onderzoekers of de deelnemende gynaecologen. Gegevens worden anoniem gehouden. De proefpersonen zullen kort na de randomisatie op de hoogte worden gebracht van de toegewezen operatieve procedure. Onderwerpen die zich na randomisatie terugtrekken, worden behandeld volgens de voorkeur van de gynaecoloog.

gegevensverzameling

alle patiënten zullen routinematig gynaecologisch onderzoek ondergaan, dat deel uitmaakt van de standaardprocedure vóór de operatie. Dit onderzoek omvat een echografie in het bekken om uteriene of ovariale aandoeningen uit te sluiten, routinematig uitstrijkje en vaginale inspectie in 45° semi-rechtop voor het stadierenvan uterovaginale Prolaps door middel van een POP-Q onderzoek. Maximale verzakking wordt aangetoond en geïdentificeerd door de patiënt te vragen om te hoesten en een Valsalva-manoeuvre uit te voeren terwijl elke vaginawand individueel wordt blootgesteld.

om de uitgangskenmerken van beide patiëntengroepen te verkrijgen, wordt aan alle patiënten gevraagd om gestandaardiseerde vragenlijsten in te vullen bij inclusie. Deze vragenlijsten zijn gevalideerde quality of life vragenlijsten (RAND 36, Euroqol 5D, Urogenital Distress Inventory, Defecatory Distress Inventory, Incontinence Impact questionnaire) en twee vragenlijsten over seksueel functioneren (Pelvic Organ Prolaps/Urinary Incontinence Sexual Questionnaire en geselecteerde items uit de “Vraaglijst Seksuele Disfuncties”) . Preoperatieve urodynamische evaluatie wordt alleen uitgevoerd bij vrouwen met blaasdisfunctie.

tijdens ziekenhuisopname en in de eerste 6 weken na de operatie wordt patiënten gevraagd een dagboek bij te houden met de volgende items:: postoperatieve pijn gemeten aan de hand van de visuele analoge Score (vas), gebruikte pijnmedicatie en de RI-10 recovery questionnaire. De RI-10 recovery questionnaire is een gevalideerde quality of life questionnaire die subjectief postoperatief recovery meet . Om een recall bias zo veel mogelijk te voorkomen, patiënten zullen worden gebeld twee en vier weken na de operatie als een herinnering aan het dagboek in te vullen. Na de operatie zullen de patiënten het ziekenhuis bezoeken na 6 weken (routine postoperatief consult), 6 maanden, 12 maanden en daarna jaarlijks. De totale duur van de follow-up is 5 jaar. Elke check-up omvat een gestandaardiseerde schriftelijke vragenlijst met betrekking tot de kwaliteit van leven en seksueel functioneren (vergelijkbaar met de vragenlijsten bij baseline) en een klinisch onderzoek (inclusief POP-Q).

de gevalideerde vragenlijsten zullen worden toegediend door de deelnemende ziekenhuizen (baseline en 6 weken postoperatief) en door het coördinerende ziekenhuis (6 maanden postoperatief en daarna jaarlijks).

interventies

in aanmerking komende vrouwen zullen willekeurig worden toegewezen aan een laparoscopische sacrohysteropexie of een vaginale sacrospine hysteropexie. De vaginale procedure kan worden uitgevoerd onder algemene of spinale anesthesie, volgens de voorkeur van de patiënt en anesthesist. De laparoscopische procedure wordt uitgevoerd onder algehele narcose. Alle vrouwen krijgen peri-operatieve antibiotica en tromboseprofylaxe. Postoperatief wordt een blaaskatheter geplaatst en na één dag verwijderd. Patiënten zullen indien nodig analgetica krijgen in overeenstemming met het lokale ziekenhuisprotocol. Alle patiënten wordt geadviseerd om gedurende een minimale periode van 6 weken af te zien van zwaar lichamelijk werk.

om beide procedures te standaardiseren en variatie in procedures te voorkomen, is voor beide chirurgische procedures een protocol ontwikkeld. Alle procedures worden uitgevoerd volgens dit gestandaardiseerde protocol en ook alle deelnemende ziekenhuizen gebruiken dezelfde materialen voor de procedures (bijv. hechtingen, mesh). Ten minste twintig procedures moeten zijn uitgevoerd door deelnemende gynaecologen om een leercurve-effect te elimineren. Het is toegestaan voor deelnemende gynaecologen om samen te werken met een collega gynaecoloog: een gynaecoloog kan de laparoscopische sacrohysteropexie uitvoeren en de andere gynaecoloog kan de vaginale sacrospineuze hysteropexie uitvoeren.

laparoscopische sacrohysteropexy

de patiënt wordt in lithotomie positie geplaatst. Een uteriene manipulator (Clearview, Clinical Innovations LLC, Murray, UT, USA) wordt geplaatst om visualisatie van de chirurgische plaats te bieden.

Vier laparoscopische poorten (navelstreng, suprapubisch, twee laterale poorten) zullen worden geplaatst en een pneumoperitoneum zal worden gemaakt. Het colon sigmoid kan uit het werkveld worden verwijderd door het aan de buikwand te bevestigen door een hechting via een plica epiploica. Het buikvlies boven het sacrale voorgebergte zal worden ingesneden; de rechter urineleider zal worden geïdentificeerd. Elke brede ligament ter hoogte van de cervico-uteriene kruising zal worden geopend. Het vesico-uteriene peritoneum zal worden ingesneden en de blaas zal distaal worden ontleed gedurende 2-3 cm. Er zal gebruik worden gemaakt van een gespleten polypropyleen flat mesh (Gynemesh, Ethicon Inc, Sommerville, NJ, USA). De armen van het gaas zullen bilateraal worden geïntroduceerd door vensters die in de brede ligamenten worden gemaakt. Permanente hechtingen (Mersilene 2.0, Ethicon, Sommerville, NJ, USA) zullen worden geplaatst door de armen van het gaas en de voorste baarmoederhals (2-3 hechtingen) en de achterste baarmoederhals (4 hechtingen). De chirurg mag het gaas verder onder de voorste en achterste vaginale wand plaatsen om compartiment specifieke Prolaps te behandelen. Het gaas zal worden geplakt aan de sacrale kaap met behulp van 5,3 × 3.7 mm titanium nietjes (endoscopische Multifeed nietmachine-20, Ethicon Inc, Sommerville, NJ, USA) om de baarmoeder te verheffen (3 nietjes). Het peritoneum wordt afgesloten met 5,3 × 3,7 mm titanium nietjes (endoscopische Multifeed nietmachine-20, Ethicon, Sommerville, NJ, USA) die het voorgebergte van het gaas bedekken en een lopende hechting (Vicryl 2.0, Ethicon Inc, Sommerville, NJ, USA) die het cervicale deel van het gaas bedekken. De laparoscopische poorten worden verwijderd en de wonden worden gesloten. Vaginaal onderzoek na de laparoscopische hysteropexie maakt deel uit van het protocol en aanvullende anterieure en/of posterieure colporrhafy of incontinentie chirurgie kan worden uitgevoerd indien nodig, volgens de standaard procedures van het ziekenhuis.

Vaginale sacrospine hysteropexie

de patiënt wordt in lithotomie geplaatst. Toegang tot de sacrospineuze ligament wordt verkregen door de pararectale ruimte. De achterste vaginale wand wordt ingesneden en gescheiden van het rectum. De rechter ischiale wervelkolom zal digitaal worden gelokaliseerd en na retractor positionering, wordt het ligament zichtbaar gemaakt door stompe dissectie. Twee permanente hechtingen (Prolene 1.0, Ethicon Inc, Sommerville, NJ, USA) zullen onder direct zicht worden geplaatst door de rechter sacrospineuze ligament ten minste 2 cm van de ischiale wervelkolom. Hierna kan een extra anterieure en / of posterieure colporrhaphy of incontinentieoperatie worden uitgevoerd, volgens de standaardprocedures van het ziekenhuis. De permanente hechtingen zullen worden geplaatst door de achterste zijde van de baarmoederhals en twee derde van de achterste vaginale wand zal worden gesloten met absorbeerbare hechtingen (Vicryl 2.0, Ethicon Inc, Sommerville, NJ, USA). De permanente hechtingen zullen worden aangespannen en de baarmoederhals zal worden hersteld. De rest van de vaginawand wordt gesloten.

statistische analyse

steekproefgrootte en vermogensberekeningen

berekening van de steekproefgrootte werd uitgevoerd met behulp van Steekproefvermogen 2.0 (SPSS inc. Chicago, IL, USA). Het doel van de studie is om te verduidelijken of laparoscopische sacrohysteropexie en vaginale sacrospineuze hysteropexie niet significant verschillen in chirurgische succespercentages van het apicale compartiment. We streven ernaar om non-inferioriteit van de laparoscopische sacrohysteropexy aan te tonen op zowel 1 als 5 jaar (dat wil zeggen twee testen op het primaire eindpunt zullen worden uitgevoerd). Twee groepen van 55 patiënten zullen worden opgenomen om een vermogen van 80% te verkrijgen voor een non-inferioriteitsmarge van 10% uitgaande van een recidiefpercentage van prolaps in het apicale compartiment van 3%. Rekening houdend met 10% verloop, zullen in elke onderzoeksarm een aantal van 62 patiënten worden opgenomen. Deze uitval kan worden verwacht wanneer patiënten, na randomisatie, niet tevreden zijn met hun toegewezen behandeling en ervoor kiezen om hun deelname aan de studie te beëindigen of vanwege onvolledige of verloren gegevens. In totaal zullen 124 vrouwen aan deze studie deelnemen.

Data-analyse

de analyse zal worden uitgevoerd volgens intention to treat, en gestratificeerd Voor centrum en ernst van prolaps. Patiëntkenmerken zullen worden samengevat met behulp van beschrijvende statistieken voor continue variabelen (gemiddelde ± standaarddeviatie, minimum, maximum en steekproefgrootte) en frequentietabellen voor categorische variabelen (aantallen en percentages).De statistische analyse van de gegevens zal worden uitgevoerd na 12 en 60 maanden follow-up.

chirurgisch succes van het apicale compartiment na 1 en 5 jaar follow-up in beide studiegroepen zal worden beschouwd als de primaire uitkomst. Succes wordt gedefinieerd als positie van de baarmoederhals op of boven het midden van de vagina (C <-TVL/2), geen symptomen (gedefinieerd als geen symptomen van vaginale uitpuiling en uitsteeksel op de gevalideerde vragenlijst) en geen heropening of pessair gebruik voor recidiverende apicale Prolaps. Een mislukking op een van deze gebieden zal een mislukking zijn. Non-inferioriteit van laparoscopische sacrohysteropexie tot vaginale sacrospine hysteropexie zal worden vastgesteld als het 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) de non-inferioriteitsmarge van 10% niet overschrijdt (Figuur 2, scenario B). Als de totale 95% BI de non-inferioriteitsmarge van 10% overschrijdt, zal de laparoscopische sacrohysteropexy als inferieur worden beschouwd (scenario C). Als de 95% BI voor het verschil in chirurgische succespercentages Links ligt van nul, kan worden geconcludeerd dat er bewijs is van superioriteit van laparoscopische sacrohysteropexie ten opzichte van vaginale sacrospine hysteropexie (scenario A) .

interpreteren van resultaten van non-inferioriteitsonderzoeken. Δ staat voor de non-inferioriteitsmarge. De resultaten van een non-inferioriteitsonderzoek kunnen superioriteit (a) concluderen, aangezien het 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) overblijft van nul (a), non-inferioriteit omdat het 95% BI Δ (B) niet overschrijdt en inferioriteit omdat het 95% BI Δ (C) niet overschrijdt. Als de 95% BI Δ bevat, zijn de resultaten niet overtuigend (D).

ethiek

De studie wordt uitgevoerd in overeenstemming met de beginselen van de Verklaring van Helsinki. De LAVA proef is goedgekeurd door de Medisch Ethische Commissie van de Isala Klinieken Zwolle (METC 13/0320) en de lokale ethische commissies van de deelnemende centra. Voorafgaand aan randomisatie, geà nformeerde toestemming zal worden verkregen.