IMR-687 vermindert VOC ‘s, Pijncrises bij SCD-patiënten in Fase 2a-onderzoek
zes maanden behandeling met orale IMR-687 verminderde veilig en effectief het aantal vaso-occlusieve crises (VOC’ s) en andere ziekte-geassocieerde pijncrises bij volwassenen met sikkelcelziekte (SCD), bijgewerkte gegevens uit een Fase 2a klinische studie tonen aan.
De meeste voordelen werden waargenomen wanneer patiënten de hoogste doses kregen, merkten de onderzoekers op, en het combineren van de therapie met hydroxyurea leek geen extra voordelen te bieden.
” Ik word aangemoedigd door de incrementele gegevens van deze uitlezing, vooral in het licht van de covid-19 pandemische uitdagingen, ” Biree Andemariam, MD, hoofdonderzoeker van de proef, zei in een persbericht. Andemariam is de directeur van het New England Sickle Cell Institute van UConn Health, en een geassocieerd professor aan de Universiteit van Connecticut School Of Medicine.
“Dit omvat een gunstig veiligheidsprofiel van IMR-687, een lager percentage VOC’ s/SCPC ‘ s en VOC-gerelateerde hospitalisaties in de populatie A1 monotherapie-arm, en verbeteringen in verschillende biomarkerresultaten in zowel de monotherapie-als de combinatiegroep,” voegde ze eraan toe.Andemariam merkte ook op dat de dalingen in “klinisch gebruikte biomarkers van ontsteking en cardiale stress” gezien in de monotherapiegroep suggereren dat “hogere doses IMR-687 nieuwe ontstekingsremmende en cardiovasculaire voordelen kunnen hebben bij sikkelcelziekte.”
Rahul Ballal, PhD, de president en CEO van Imara, de ontwikkeling van de therapie, zei dat deze resultaten “beginnen een belangrijk jaar van data uitlezingen” voor zijn bedrijf.
Imara is van plan tegen eind juni updates te rapporteren over de afzonderlijke, maar open-label extensie van het Fase 2a-onderzoek (NCT04053803) en gedetailleerde gegevens van het hoofdonderzoek (NCT03401112) te presenteren op een komende medische bijeenkomst.
tussentijdse gegevens van Ardent, een Fase 2b-studie (NCT04474314) die hogere doses IMR-687 test, worden ook verwacht tegen het einde van het jaar.
IMR-687 werkt door fosfodiësterase 9 (PDE9) te blokkeren, een enzym dat in rode bloedcellen voorkomt en dat normaal gesproken een signaalmolecuul vernietigt dat cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) wordt genoemd, waarvan de concentraties doorgaans lager zijn bij mensen met SCD.
door het onderdrukken van PDE9 en het verhogen van de niveaus van cGMP, wordt aangenomen dat IMR-687 de productie van foetale hemoglobine in rode bloedcellen reactiveert, waardoor SCD-symptomen uiteindelijk worden verlicht en complicaties worden verminderd. Foetale hemoglobine is een vorm van hemoglobine, meestal aanwezig bij pasgeborenen, die zuurstof efficiënter transporteert dan zijn volwassen tegenhanger.
IMR-687 kreeg aanwijzingen voor weesgeneesmiddelen, fast track en zeldzame pediatrische ziekten van de Amerikaanse Food and Drug Administration, evenals de status van weesgeneesmiddel van de Europese Commissie als mogelijke SCD-behandeling. Deze zijn bedoeld om de ontwikkeling en herziening van de therapie te versnellen.
De klinische fase 2a-studie evalueerde de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (de beweging in, door en uit het lichaam), farmacodynamiek (de effecten op het lichaam) en de werkzaamheid tegen een placebo bij 93 volwassenen in de leeftijd van 18 tot 55 jaar met SCD.
het onderzoek werd verdeeld in vier substudies: twee waarin alleen IMR-687 werd getest (Groep A en A1) en de andere twee (groep B en B1) waarbij de therapie in combinatie met hydroxyurea werd geëvalueerd-een goedgekeurde behandeling om de frequentie van pijncrises en de noodzaak van bloedtransfusies bij SCD — patiënten te verminderen.
deelnemers werden willekeurig toegewezen om 50 mg of 100 mg IMR-687, of een placebo, eenmaal daags te krijgen gedurende vier of 12 weken, waarna de doses van degenen die IMR-687 kregen, werden verdubbeld tot week 16 of 24.
eerdere tussentijdse gegevens uit groep A toonden aan dat de therapie over het algemeen veilig was en resulteerden in een verhoging van de gehaltes van foetaal hemoglobine en het aantal rode bloedcellen die foetaal hemoglobine of F-cellen bevatten, wanneer toegediend in de hoogste doses (100 mg en 200 mg).
nieuw aangekondigde resultaten waren gericht op gegevens van in totaal 18 patiënten uit groep A1 en 14 uit groep B1.
deelnemers aan beide groepen kregen gedurende 24 weken ofwel een placebo, ofwel 50 mg (groep B1) of 100 mg (groep A1) IMR-687 gedurende vier weken, waarna de dosis werd verdubbeld tot week 24 (ongeveer zes maanden). Groep B1 werd ook behandeld met hydroxyurea.
de resultaten toonden aan dat het veiligheidsprofiel van IMR-687 consistent was met het veiligheidsprofiel dat werd gerapporteerd in eerdere analyses, met de meest voorkomende bijwerkingen (bijwerkingen) waaronder SCD met crisis, misselijkheid en hoofdpijn.
in groep A1 kreeg een kleiner deel van de met IMR-687 behandelde patiënten VOC ’s / SCPC’ s dan die op placebo (58% vs.83%)-wat een daling van 25% weerspiegelt. Het percentage VOC-gerelateerde ziekenhuisopnames was ook tweemaal zo lager in de IMR-687-groep dan in de placebogroep (33% vs.66%).
met name werden geen betekenisvolle veranderingen waargenomen in de niveaus van hemoglobine en foetaal hemoglobine, en in het aantal F-cellen na zes maanden behandeling met IMR-687, hoewel een toename in foetaal hemoglobine werd waargenomen wanneer de dosis na vier weken werd verdubbeld.
aanvang van de hoogste dosis (200 mg) werd ook geassocieerd met grotere verlagingen van de niveaus van biomarkers van hemolyse (vernietiging van rode bloedcellen), ontsteking en hartstress.
dosisafhankelijke verlagingen van hemolysemarkers werden ook waargenomen bij deelnemers aan groep B1 die de combinatietherapie kregen, maar de niveaus van biomarkers voor ontsteking en cardiale stress Namen licht toe, vergeleken met waarden vóór de behandeling.
bovendien was, ondanks een algehele toename van foetale hemoglobinespiegels en F-cellen bij patiënten die de combinatietherapie kregen, het aantal VOC ‘s/SCPC’ s en VOC-gerelateerde ziekenhuisopnames vergelijkbaar met die op hydroxyurea plus een placebo.
totale studiegegevens toonden aan dat IMR-687 over het algemeen goed werd verdragen als een enkele therapie en in combinatie met hydroxyurea bij alle dosisniveaus, waarbij ook de afgifte werd opgemerkt, en dat de twee behandelingsschema ‘ s een vergelijkbaar farmacokinetisch profiel vertoonden.
- Auteur-Details
