Articles

iRECIST: hoe te doen

by admin

Immuuncheckpoint-remmers zijn een integraal onderdeel geworden van vele kankertherapieregimes en hun belang blijft toenemen naarmate talrijke immunotherapeutische middelen in actieve preklinische ontwikkelings-en klinische studies worden ingezet. De meeste klinisch goedgekeurde immunotherapeutische middelen zijn gebaseerd op modulatie van t-celactivering door een therapeutische blokkade van cytotoxische T-lymfocyt antigeen 4 (CTLA-4), geprogrammeerde dood 1 receptor (PD-1), of geprogrammeerde dood ligand 1 (PD-L1) .

positieve therapeutische effecten van immunotherapie zijn aangetoond bij de behandeling van maligne melanoom, niercelcarcinoom, Hodgkinlymfoom, niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied, coloncarcinoom, ovariumcarcinoom en urotheliaal carcinoom, wat gedeeltelijk resulteerde in een aanzienlijke verbetering van de overleving van patiënten . Ondanks een sterk en positief therapeutisch effect kunnen immuuncheckpoint-remmers atypische reactiepatronen vertonen, zoals vertraagde afname van de tumorgrootte, gemengde respons of een initiële toename van de tumorlast door een toename van de laesiegrootte en/of het optreden van nieuw detecteerbare tumorlaesies met daaropvolgende afname van de tumorlast, de zogenaamde pseudoprogressie . Bovendien is hyperprogressie na immunotherapieinitialisatie beschreven als een ≥ 2-voudige toename van tumorgroeikinetische toestand in vergelijking met pretherapeutische toestand . Bovendien konden immuungerelateerde bijwerkingen zoals immunotherapiegerelateerde pneumonitis, colitis, hypohysitis, thyroïditis, pancreatitis en artritis tijdens verschillende immunotherapieën worden waargenomen .

De frequentie van pseudoprogressie en immuungerelateerde bijwerkingen zijn vrij variabel, afhankelijk van de primaire plaats van de ziekte, het specifieke immunotherapiemiddel en het gebruik van geneesmiddelcombinaties. In een artikel van Wolchok et al. er werd aangetoond dat pseudoprogressie bij maligne melanoom onder Ipilimumab (anti-CTLA-4) met daaropvolgende therapierespons optreedt bij ongeveer 13% van de progressieve patiënten . Hodi et al. bij ongeveer 8% van de onderzochte patiënten werd pseudoprogressie gemeld bij behandeling met Nivolumab (anti-PD-1). Met betrekking tot Pembrolizumab (anti-PD-1), Hodi et al. aangetoond dat patiënten met gevorderd maligne melanoom een vroege pseudoprogressie vertoonden (≥25% toename van de tumorlast in week 12, niet bevestigd als progressieve ziekte bij volgende follow-up) bij ongeveer 5% en een late pseudoprogressie in ongeveer 3% van de gevallen (≥25% toename van de tumorlast bij elke beeldvormingsbeoordeling na week 12, niet bevestigd als progressieve ziekte bij volgende follow-up), wat overeenkomt met een totaal pseudoprogressiepercentage van ongeveer 7%. In vergelijking met melanoom zijn gegevens over pseudoprogressie voor andere tumorentiteiten schaars, maar wijzen op lagere pseudoprogressiepercentages, bijv. voor niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) werden pseudoprogressiepercentages gerapporteerd die verantwoordelijk waren voor 0-3 , 2% van de progressies, terwijl voor niercelcarcinoom en blaaskanker deze percentages slechts ongeveer 1,8 respectievelijk 1,5% bedroegen. Evenzo werd het pseudoprogressiepercentage voor plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied ongeveer 2% gemeld . Nochtans, tonen al deze gegevens aan dat een verhoging van tumorgrootte, eerder ware tumorprogressie eerder dan pseudoprogressie zal zijn. Echter, sommige patiënten met echte pseudoprogressie zal een algemeen resultaat voordeel door voortzetting van de immunotherapie (Fig. 1).

Fig. 1

voorbeeld van pseudoprogressie bij een patiënt met gemetastaseerde longkanker. Doellaesie: na initiële toename van de longkanker vertoonde de laesie een daaropvolgende krimp. Niet-doellaesie: initiële toename van een paracardiale lymfeklier. Nieuwe meetbare laesie: bij de eerste follow-up nieuwe perirectale laesie van weke delen (17 mm) die bij de volgende onderzoeken afnam. Nieuwe niet meetbare laesie: verdere kleine nieuwe perisplenische laesie (9 mm) die volledig verdween na 4 maanden

de radiologische responsbeoordeling van klassieke cytostatische en cytotoxische tumortherapieën met de ‘Response Evaluation Criteria in Solid Tumors’ (RECIST 1.1) is met succes gevalideerd in talrijke klinische studies en dus RECIST 1.1 vertegenwoordigen de meest voorkomende momenteel toegepaste reactiecriteria in solide tumoren . Met betrekking tot de beoordeling van therapiereacties bij immunotherapie werd echter aangetoond dat de atypische responspatronen in sommige gevallen kunnen leiden tot een onjuiste bepaling van de responsstatus. In het geval van een meetbare laesieverhoging of detectie van een eerder occulte tumorlaesie, zou RECIST 1.1 De potentiële pseudoprogressie en de effectiviteit op lange termijn van immunotherapie niet herkennen. Aangezien significante tumorgroei en / of nieuw detecteerbare tumorlaesies over het algemeen worden geclassificeerd als progressieve ziekte (PD) op basis van RECIST 1.1, kan dit resulteren in een onjuiste beëindiging van de behandeling en ongerechtvaardigde uitsluiting van patiënten uit klinische studies.

irecist criteria

om deze beperking van RECIST 1.1 aan te pakken in gevallen van pseudoprogressie onder immunotherapie, Wolchok et al. in 2009 voor het eerst gemodificeerde ‘immune-related Response Criteria’ (irRC) ontwikkeld op basis van de WHO-criteria . In 2013 en 2014 werden bi-dimensionale irRC aangepast aan de uni-dimensionale irRECIST (immune-related RECIST) criteria . Volgens irRC en irRECIST moeten nieuwe meetbare tumorlaesies worden toegevoegd aan de som van de doellaesies, terwijl slechts een significante toename (irRC ≥25%; irRECIST ≥20%) resulteert in de bepaling van tumorprogressie (iPD = ‘immuungerelateerde progressieve ziekte’). Een punt van kritiek met betrekking tot deze criteria, met name irRC, was dat niet-meetbare tumorlaesies (d.w.z. niet-doellaesies) niet bijdroegen aan tumorprogressie. Bovendien werd iPD bevestigd in geval van een stabiele of slechts geringe afname van de grootte na pseudoprogressie volgens irRC en irRECIST. In de volgende jaren, zijn diverse interpretaties van irRC en irRECIST voorgesteld, leidend tot veel inconsistentie tussen verschillende studies afhankelijk van welk reactiebeoordelingsprotocol werd gebruikt. Om dit probleem aan te pakken, publiceerde de officiële RECIST-werkgroep (http://www.eortc.org/recist) de nieuwe irecist-richtlijn in 2017 voor het beoordelen van de respons op immunotherapie in klinische studies.

iRECIST-hoe dit te doen

de basisprincipes voor het definiëren van tumorlaesies als meetbaar of niet-meetbaar en het beoordelen van tumorresponsen die in IRECIST worden gebruikt, blijven onveranderd ten opzichte van RECIST 1.1. De belangrijkste verandering is in de introductie van een extra follow-up om een ‘onbevestigde’ tumorprogressie na initiële toename in grootte te bevestigen of terug te trekken. Gelijkaardig aan RECIST 1.1, is iRECIST hoofdzakelijk gebaseerd op het gebruik van computertomografie (CT) en magnetic resonance imaging (MRI), terwijl de opname van klinisch zichtbare oppervlakkige letsels in maligne melanoom ook mogelijk is . CT-of MRI-onderzoeken met contrastversterking met een plakdikte van ≤5 mm hebben de voorkeur om een hoge mate van reproduceerbaarheid te bereiken. Transversale (axiale) oriëntatie kan de voorkeur als gevolg van een hogere reproduceerbaarheid tijdens de volgende follow-up onderzoeken, maar sagittale of coronale oriëntatie kan worden voorkeur voor sommige tumor locaties, bijvoorbeeld metastasen in het ruggenmerg. Tijdens de daaropvolgende follow-up moet echter dezelfde oriëntatie van de plakjes worden behouden. In het algemeen dient de voorkeur te worden gegeven aan laesies van weke delen gemeten in het venster van weke delen en longlaesies in het venster van het longweefsel. In sommige gevallen kan het meten van longlaesies in het venster van de weke delen echter preferentieel zijn, bijvoorbeeld in de aanwezigheid van aangrenzende longvaten of atelectase. Het enige gebruik van sonografie of een ‘lage dosis’ FDG-PET/CT zonder contrastverhogende acquisities is niet toegestaan. Functionele beeldvormingsinformatie, zoals de FDG-positiviteit van laesies, kan bovendien worden overwogen binnen RECIST 1.1 ter ondersteuning van de bepaling van een complete respons (iCR) of progressieve ziekte (IPD), maar de metabole responsclassificatie wordt niet uitgevoerd .

evaluatie bij aanvang

het onderzoek bij aanvang moet zo dicht mogelijk bij het begin van de immunotherapie worden uitgevoerd; in de meeste studies is het langste aanvaardbare interval tussen de scan bij aanvang en de start van de behandeling 4 weken. Bij baseline wordt iRECIST op dezelfde manier gebruikt als RECIST 1.1 om de totale tumorlast te bepalen door doellaesies en niet-doellaesies te definiëren. Hiertoe wordt een onderscheid gemaakt tussen meetbare en niet-meetbare doellaesies (tl) en niet-doellaesies (Non-TL) (Fig. 2) .

Fig. 2

schematisch overzicht op baseline en follow-up beoordeling volgens iRECIST

in principe zijn alle meetbare solid tumormanifestaties met een minimale lange asdiameter (lad) ≥ 10 mm (of bij minste dubbele plakdikte), nodale laesies met een korte asdiameter (sad) ≥ 15 mm en klinische metingen van oppervlakkig gelokaliseerde tumorlaesies ≥10 mm (fotografisch gedocumenteerd met een meetlint) kunnen worden gedefinieerd als Doellaesies. Van deze potentiële doellaesies, analoog aan RECIST 1.1, kunnen maximaal 5 laesies per patiënt worden bepaald binnen iRECIST, waarvan maximaal 2 laesies per orgaan kunnen worden gedefinieerd als doellaesies. Gepaarde organen, zoals longen of nieren, en orgaansystemen, zoals het skelet of lymfonodale systemen, worden begrepen als een orgaangroep waarvoor maximaal 2 doellaesies kunnen worden gedefinieerd. De individuele kwantitatieve meetresultaten van de geselecteerde doellaesies worden genoteerd en gedocumenteerd als een streefgetal bij baseline. Deze uitgangswaarde Som diameters worden gebruikt als referentie om verder te karakteriseren om het even welke objectieve tumorregressie of progressie in de meetbare dimensie van de ziekte.

niet-doelletsels zijn laesies die mogelijk niet met voldoende reproduceerbaarheid worden gemeten, bijv. vaste tumorlaesies < 10 mm, lymfkliermetastasen met een SAD variërend tussen 10 en 14 mm en tumorverschijnselen zonder duidelijke grenzen zoals infiltratieve orgaanmetastasen, lymfangitis carcinomatosa, of laesies met zeer variabele distributiepatronen, zoals maligne pleurale en pericardiale effusie of ascites. Naast deze niet-TL, worden alle andere potentiële meetbare doellaesies die niet zijn geselecteerd voor de categorie TL ook toegevoegd aan de niet-tl categorie. Verschillende tumorlaesies van één orgaan kunnen in één orgaangroep worden gecombineerd, zoals ‘meerdere longmetastasen’ of ‘diffuse levermetastase’. Niet-TL zijn kwalitatief gedocumenteerd als “aanwezig” en vereisen geen specifieke indicatie van kwantitatieve omvang of absoluut aantal. Deze procedure is bedoeld om volledige laesiedocumentatie te garanderen in geval van ontelbare metastasen.

volgens RECIST 1.1 zijn er specifieke aanbevelingen met betrekking tot botlaesies, cystische laesies en laesies die eerder behandeld werden met lokale therapie. Ten eerste kunnen osteolytische botlaesies of gemengde lytisch-blastische laesies met een meetbare wekedelcomponent ≥10 mm als TL worden beschouwd. Osteoblastische botlaesies vertegenwoordigen echter niet-TL. Ten tweede kunnen cystische gemetastaseerde laesies ≥10 mm als TL worden beschouwd. Echter, als nietcystische TL aanwezig zijn in dezelfde patiënt, deze moeten de voorkeur krijgen. Tot slot dienen laesies met voorafgaande lokale behandeling, bijvoorbeeld bestralingstherapie of biopsie, gewoonlijk niet als doellaesies te worden beschouwd, tenzij achteraf een duidelijke tumorprogressie is aangetoond.

Follow-up

regelmatige follow-up response beoordeling om de 6-12 weken wordt aanbevolen voor iRECIST. Tijdens irecist follow-up monitoring, in overeenstemming met RECIST 1.1, moet alle TL gedefinieerd bij baseline kwantitatief opnieuw worden gemeten en alle niet-TL moet kwalitatief opnieuw worden beoordeeld (Fig. 2). De meting van de maximale diameter van de TL bij de nieuwe follow-up is onafhankelijk van de vorige richting van de meting binnen de laesie-of slicepositie, maar altijd in identieke sliceoriëntatie. Indien een doellaesie wordt gerapporteerd als te klein om te meten, maar nog steeds zichtbaar, kan een standaardwaarde van 5 mm worden gebruikt. In het zeldzame geval dat een doellaesie in twee afzonderlijke laesies splitst, moeten de afzonderlijke metingen van de laesies worden opgeteld voor de som van de doellaesie. In het geval dat doellaesies samensmelten en radiologisch niet meer scheidbaar zijn, moet de maximale langste diameter voor de samengevoegde laesie worden verstrekt en de andere laesie moet worden genoteerd met 0 mm. Lymfeknoopmetastasen worden specifiek behandeld. Zelfs onder een zeer effectieve behandeling zullen ze in de meeste gevallen nooit volledig verdwijnen en alleen maar krimpen tot hun fysiologische grootte. Lymfeklieren worden als tumorvrij beschouwd zodra hun SAD < 10 mm is, maar de metingen moeten bij alle volgende follow-ups worden geregistreerd om bij een geringe toename in omvang, bijvoorbeeld van 9 mm tot 11 mm, geen overmatige progressie te veroorzaken. dit betekent dat wanneer metastasen van de lymfeklieren TL zijn, de tumorlast meestal niet ” nul ” wordt, zelfs niet in het geval van een volledige respons. Houd er rekening mee dat een TL die is gedefinieerd bij de baseline-beoordeling Altijd een TL blijft, zelfs als het een verkleining van de grootte tot minder dan 10 mm laat zien. evenzo blijft niet-TL die bij de follow-up een vergroting van de grootte van meer dan 10 mm oplevert, een niet-TL, maar kan in aanmerking komen voor ‘ondubbelzinnige progressie’ in het geval van een algemeen niveau van aanzienlijke verslechtering van de niet-doelziekte.

met betrekking tot de meetbare TL kan de proportionele verandering van de som van de doellaesies worden berekend met de formule: verandering in = ((∑Follow-up – Baseline Baseline/ ∑Nadir)/ 100 Baseline/ ∑Nadir) * 100. Als referentie wordt genomen het kleinste streefbedrag in het onderzoek, het zogenaamde Nadir, dat het streefbedrag bij aanvang zou kunnen zijn als dat het kleinste bedrag in het onderzoek is.

Non-TL worden kwalitatief, d.w.z. visueel, beoordeeld als “aanwezig”, “verdwenen” of “ondubbelzinnige progressie”. Bij het bepalen van een’ ondubbelzinnige progressie ‘van niet-TL moet altijd rekening worden gehouden met de totale tumorbelasting in proportie en zorgvuldig worden afgewogen, omdat dit noodzakelijkerwijs een classificatie van’ progressieve ziekte ‘ impliceert, zelfs als alle andere laesies sterk of zelfs volledig hebben gereageerd. In geval van twijfel moet de verantwoordelijke oncoloog worden geraadpleegd.

in tegenstelling tot RECIST 1.1, waar nieuwe tumorlaesies kwalitatief worden beschouwd en direct wijzen op ‘progressieve ziekte’ en het einde van de studie, binnen iRECIST, worden ze onderscheiden in nieuwe meetbare en niet-meetbare laesies. Hoewel nieuwe tumorlaesies binnen iRECIST ook geclassificeerd zullen worden als tumorprogressie, telt deze progressie in eerste instantie als een ‘onbevestigde progressieve ziekte’ (iupd) die opnieuw beoordeeld zou kunnen worden in een toegewijde eerdere follow-up na 4-8 weken. Voor classificatie als nieuwe meetbare of niet-meetbare tumorlaesies zijn de toegepaste criteria dezelfde als voor het baseline-onderzoek met maximaal 5 meetbare nieuwe doellaesies per patiënt en 2 per orgaan, die worden gemeten als een aparte groep op het moment van het eerste optreden, terwijl het SOMPRODUCT van alle nieuwe meetbare TL wordt bepaald. De nieuwe niet-meetbare laesies zijn kwalitatief vergelijkbaar met de Non-TL bij baseline gedocumenteerd. Tumor laesies gediagnosticeerd voor de eerste keer in een eerder niet onderzocht lichaam regio worden ook geclassificeerd als ‘nieuwe laesies’ in lijn met RECIST 1.1. De grondgedachte achter deze procedure is dat de uitbreiding van weergave aan een eerder niet onderzocht gebied, dat tot de opsporing van nieuwe tumorletsels leidt, gewoonlijk door het voorkomen van nieuwe klinische symptomen wordt teweeggebracht.

in geval van een nieuwe onduidelijke laesie, bijv. vanwege de kleine omvang, moet deze laesie bij voorkeur worden genoteerd als een ‘bevinding’, de therapie moet worden voortgezet, en follow-up evaluatie zou kunnen verduidelijken of het echt nieuwe ziekte vertegenwoordigt. Als herhaald onderzoek bevestigt een nieuwe tumor laesie, dan progressie moet worden verklaard met behulp van de datum van de eerste scan toen de laesie voor het eerst werd gedetecteerd.

respons op therapie

de totale respons volgens iRECIST resulteert uit de combinatie van veranderingen in tl en niet-tl, evenals de mogelijke detectie en verandering van nieuwe meetbare en niet-meetbare tumorlaesies. De objectieve respons in de context van immunotherapie (met het voorvoegsel ‘i’ voor immuungerelateerd) wordt onderscheiden in:

  • Complete respons (iCR), die de volledige verdwijning van tl en niet-tl beschrijft. Alle lymfeklieren moeten niet pathologisch groot zijn (< 10 mm in SAD).

  • partiële respons (iPR), die optreedt wanneer de tumorbelasting van de TL wordt verminderd met ≤30% ten opzichte van de uitgangswaarde, of in het geval van volledige remissie van de TL, wanneer een of meer niet-TL nog steeds kunnen worden onderscheiden.

  • stabiele ziekte (ISD), die moet worden bepaald als niet aan de criteria van iCR of iPR wordt voldaan en er geen tumorprogressie aanwezig is.

in geval van tumorprogressie, en om differentiatie van echte tumorprogressie van pseudoprogressie bij klinisch stabiele patiënten te vergemakkelijken, stelt iRECIST voor om eerst:

  • onbevestigde progressieve ziekte (iupd) als gevolg van een toename van de som van alle TL met ten minste ≥20% (maar ten minste ≥5 mm) ten opzichte van het tijdstip met de laagste tl-Som (Nadir), of een ondubbelzinnige progressie van niet-TL, of door het optreden van nieuwe meetbare en / of niet-meetbare tumorlaesies.

Deze aanvankelijk onbevestigde tumorprogressie kan worden bevestigd door een volgende follow-up waarbij:

  • bevestigde progressieve ziekte (icpd) is aanwezig als verdere vooruitgang van de streefwaarde (≥ 5 mm), of enige verdere vooruitgang van de niet-TL, en / of vooruitgang van de nieuwe meetbare en niet meetbare laesies, hetzij in aantal, hetzij in grootte (som ≥5 mm).

in geval van iUPD moet de follow-up voor herevaluatie en diagnose van mogelijke pseudoprogressie eerder worden uitgevoerd na 4-8 weken, in tegenstelling tot het regelmatig aanbevolen tijdsinterval van 6-12 weken. Indien tumorprogressie niet wordt bevestigd en TL, Non-tl en nieuwe laesies onveranderd blijven, moet de ‘iUPD’-status worden gehandhaafd en moet de daaropvolgende follow-up volgens het normale schema worden uitgevoerd, bijvoorbeeld na 8, 16 en 24 weken. Bovendien, als de tumorlast meer dan 20% afneemt, moet dit worden beschouwd als RBD; als het minder dan 30% afneemt, moet dit worden beschouwd als iPR. Als tumorlaesies volledig verdwijnen, is er iCR zelfs na iUPD.

bij iRECIST wordt het echter duidelijk aanbevolen om de voortzetting van immunotherapie in het eerste stadium van tumorprogressie (iupd) zorgvuldig te overwegen. Deze beslissing moet grondig kritisch worden besproken met zowel de patiënt als verwijzende artsen en alleen worden gemaakt in geval van subjectieve stabiele tumorziekte of klinisch vermoede pseudoprogressie. Nieuwe laesies in een potentieel curatieve therapie benadering zou kunnen worden biopsie om een meer betrouwbare differentiatie van zeldzame pseudoprogressie van frequentere progressieve ziekte mogelijk te maken en om een vroege wijziging van de tumortherapie te kunnen initiëren voordat de patiënt niet langer tolereren als gevolg van een fysieke verslechtering. In het geval dat een biopsie technisch niet haalbaar is of alleen haalbaar is met een significant verhoogd risico, kan de bevestiging van de minder waarschijnlijke vertraagde therapierespons worden weergegeven door een follow-up na 4-8 weken bij subjectief stabiele tumorpatiënten gedurende deze periode.

volgens RECIST 1.1 geloofde de RECIST-werkgroep niet dat er voldoende gegevens beschikbaar waren om toepassing van metabole en/of functionele beeldvormende responsparameter aan te bevelen. Uitzondering is het gebruik van FDG-PET beeldvorming als aanvulling op de bepaling van progressie als een positieve FDG-PET bij follow-up overeenkomt met een nieuwe plaats van de ziekte bevestigd door CT . De actuele literatuur ondersteunt echter niet de niet-invasieve differentiatie van echte progressie van pseudoprogressie door PET/CT.

voor iRECIST is de beste totale respons (iBOR) de beste tijdpuntrespons die is geregistreerd vanaf het begin van de immunotherapie tot het einde van de studiebehandeling. iUPD zal een volgende beste algemene respons van iSD, iPR of iCR niet overschrijven.