Poiché circa 1.300.000 individui muoiono per traumi gravi, è una delle principali cause di morte nel mondo . L’emorragia svolge un ruolo importante nelle morti da trauma; rappresenta il 30-40% delle morti da trauma e aumenta anche la mortalità delle lesioni del sistema nervoso centrale . Inoltre, il controllo inadeguato dell’emorragia nel trattamento iniziale è considerato la principale causa di decessi potenzialmente prevenibili che si verificano dopo l’arrivo negli ospedali .

L’acido tranexamico (TXA) è un farmaco antifibrinolitico di lunga data sviluppato in Giappone nel 1965 . Storicamente, è comunemente usato per una riduzione della perdita di sangue nelle situazioni perioperatorie compreso gli ambulatori cardiaci, ortopedici, orali, ginecologici e urologici . Diverse meta-analisi hanno chiarito l’efficacia di TXA sulle esigenze trasfusionali. Nel 2010, i risultati della randomizzazione clinica di un antifibrinolitico in uno studio significativo di emorragia 2 (CRASH-2), il primo studio multicentrico randomizzato, controllato con placebo che valuta gli effetti di TXA in pazienti con trauma, sono stati pubblicati su Lancet . Dopo il lancio dei suoi risultati sensazionali, il protocollo di trattamento del flusso principale nel trauma è cambiato in tutto il mondo per includere l’amministrazione TXA . Tuttavia, l’uso illimitato di TXA è stato criticato e riconsiderato poiché diversi studi hanno sottolineato i suoi potenziali effetti dannosi .

In questa recensione, esploreremo i benefici e i danni introdotti da TXA nei pazienti con trauma al fine di scoprire la migliore opzione di trattamento.

Fisiopatologia della coagulopatia indotta da traumi

L’emorragia può portare a coagulopatia a causa di molteplici fattori: shock, acidemia, ipotermia ed emodiluizione dopo rianimazione. Uno studio recente ha dimostrato che un’anomalia emostatica è identificata nel 25% dei pazienti traumatizzati ed è associata ad un aumento della mortalità . Il sistema di coagulazione nella circolazione viene attivato immediatamente dopo il trauma da un aumento della produzione di fattori tissutali, della generazione di trombina e della sua attivazione . Allo stesso tempo, l’ipossia tissutale e l’ischemia indotta dallo shock emorragico aumentano il rilascio dell’attivatore tissutale-plasminogeno (t-PA) dai corpi endoteliali di Weibel-Palade e causano fibrinolisi . Queste sono la patogenesi chiave della coagulo-fibrinopatia a seguito di un trauma. In altre parole, la coagulopatia indotta da traumi nella fase iniziale del trauma può essere classificata in coagulazione intravascolare disseminata (DIC) con un fenotipo fibrinolitico . Porta a sanguinamento sistemico che non è in grado di essere affrontato da procedure chirurgiche e si traduce in un’elevata mortalità e morbilità. Questi risultati suggeriscono che il trattamento contro l’iperfibrinolisi riduce la mortalità di traumi gravi con emorragia significativa.

Un aumento dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno-1 (PAI-1) dovrebbe verificarsi nel sistema di coagulazione/fibrinolisi nella fase successiva. Poiché è il principale inibitore di t-PA, impedisce la formazione di plasmina. Il divario tra il rilascio di t-PA e l’aumento di PAI-1 nello stato di ipoperfusione è considerato di diverse ore . Pertanto, la fase dell’arresto fibrinolitico segue subito dopo la fase DIC con il fenotipo fibrinolitico. Pertanto, gli agenti antifibrinolitici utilizzati nella fase successiva del trauma potrebbero non essere benefici e potrebbero persino essere dannosi.

Meccanismi farmacologici di TXA

TXA è un derivato sintetico dell’aminoacido lisina che inibisce la fibrinolisi . Il plasminogeno plasmatico viene attivato e convertito in plasmina da t-PA in presenza di fibrina. La plasmina degrada principalmente la fibrina in prodotti di degradazione di fibrina/fibrinogeno. Il processo di degradazione richiede la connessione dei siti di legame della lisina del plasminogeno con i residui di lisina sulla superficie della fibrina. Poiché TXA ha un’alta affinità per i siti di legame della lisina del plasminogeno, blocca l’interazione del plasminogeno con i residui di lisina della fibrina e presenta un effetto antifibrinolitico .

Poiché lo sviluppo di DIC associato al fenotipo fibrinolitico può aumentare la mortalità nel trauma, TXA è potenzialmente benefico per i pazienti che hanno sviluppato anomalie emostatiche durante la fase iniziale del trauma. D’altra parte, un aumento ritardato di PAI-1 provoca l’inibizione della fibrinolisi nella fase successiva . La somministrazione di TXA potrebbe accelerare questo cambiamento e sviluppare effetti dannosi quando viene utilizzata durante la fase di arresto fibrinolitico. Infatti, numerosi studi di ricerca di base hanno dimostrato lo stato pro-trombotico potenziato dalla somministrazione di TXA . Cioè, la stima dello stato di coagulazione / fibrinolisi è abbastanza importante per ottenere il massimo beneficio dalla somministrazione di TXA in pazienti con trauma.

CRASH-2 trial

Lo studio CRASH-2 è stato un ampio studio randomizzato controllato con placebo che ha valutato l’efficacia di TXA in pazienti con trauma . Comprendeva 20.211 pazienti provenienti da 274 ospedali in 40 paesi. Pazienti adulti traumatizzati che erano entro 8 ore dalla lesione, con emorragia significativa o considerati a rischio di emorragia significativa, erano idonei per lo studio. L’emorragia significativa è stata definita come una pressione arteriosa sistolica di <90 mmHg o frequenza cardiaca >110 battiti al minuto, o entrambi. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere TXA o un placebo (soluzione salina allo 0,9%). TXA è stato infuso 1 g su 10 min come dose di carico, seguito da un altro 1 g su 8 h. Il risultato primario è stato la morte in ospedale entro 4 settimane dalla lesione e la causa della morte è stata classificata in sanguinamento, occlusioni vascolari, insufficienza multiorgano, trauma cranico e altri. Gli esiti secondari includevano eventi occlusivi vascolari (infarti del miocardio, ictus, embolie polmonari (PEs) e trombosi venosa profonda (DVT)), la ricezione di trasfusioni di sangue e una trasfusione di unità di emoderivati.

I dati di outcome primario erano disponibili per 20.127 pazienti, 10.060 dei quali sono stati assegnati a TXA e 10.067 a placebo. La mortalità per tutte le cause è stata significativamente più bassa nel gruppo trattato con TXA rispetto al gruppo trattato con placebo (14,5 vs. 16,0%) e anche la morte dovuta a sanguinamento è stata significativamente ridotta da TXA (4,9 vs. 5,7%). Gli endpoint secondari, tra cui un requisito per la chirurgia, la ricezione di trasfusioni di sangue e trasfusioni di unità di emoderivati, erano equivalenti tra i due gruppi. Non ci sono state differenze significative tra i due gruppi nel verificarsi di eventi occlusivi vascolari (1,7 vs. 2,0%).

Poiché il meccanismo previsto di TXA nei pazienti traumatizzati con emorragia significativa era l’inibizione della fibrinolisi che portava a un miglioramento dell’emostasi, un’analisi esplorativa che esaminava l’effetto di TXA sulla morte dovuta a sanguinamento in base al tempo di trattamento è stata pubblicata su Lancet . Di conseguenza, il rischio di morte a causa di sanguinamento è stato ridotto in due sottogruppi che hanno ricevuto il trattamento (TXA o placebo) in 1 ora o meno e tra 1 e 3 ore dalla lesione (5,3 vs. 7,7% e 4,8 vs. 6,1%, rispettivamente). D’altra parte, TXA ha aumentato il rischio di morte a causa di sanguinamento in un sottogruppo che ha ricevuto il trattamento più di 3 ore dopo la lesione (4.4 vs. 3.1%). Ha dimostrato che prima TXA viene infuso, maggiore è l’impatto che ha sulla morte a causa di sanguinamento in pazienti traumatizzati con o a rischio di emorragia significativa. Inoltre, la somministrazione di TXA dopo 3 ore dalla lesione può essere dannosa. Questi risultati sono ragionevoli perché il meccanismo delle anomalie emostatiche nel trauma è noto per cambiare dinamicamente da DIC con il fenotipo fibrinolitico nella fase iniziale in arresto fibrinolitico con livelli elevati di PAI-1 nella fase successiva.

Cochrane systematic review

Una revisione sistematica intitolata “Farmaci antifibrinolitici per lesioni traumatiche acute” è stata aggiornata nel 2015 nel database Cochrane Syst Rev. . Tre studi sono stati inclusi nella revisione, due studi hanno valutato l’effetto di TXA e l’altro ha valutato quello di aprotinina. Poiché lo studio CRASH-2 rappresentava più del 99% della popolazione dello studio, i risultati di un’analisi congiunta erano prevalentemente basati sullo studio. Il risultato primario è stato impostato come mortalità alla fine del follow-up. I farmaci antifibrinolitici hanno ridotto il rischio di morte per qualsiasi causa (rischio relativo (RR) 0,90, intervallo di confidenza del 95% (CI) da 0,85 a 0,96). Non ci sono state differenze significative nei risultati secondari compreso l’intervento chirurgico, le trasfusioni di sangue ed il volume di sangue trasfuso. Sono stati valutati anche gli effetti avversi dei farmaci antifibrinolitici come PEs, DVT, infarti miocardici e ictus e si è concluso che non vi era alcuna prova che i farmaci antifibrinolitici avessero un effetto dannoso sul rischio di eventi occlusivi vascolari.

Raccomandazioni nelle linee guida correlate

Diverse linee guida hanno fatto riferimento a TXA dopo la pubblicazione dei risultati dello studio CRASH-2 (Tabella 1). Tutti hanno raccomandato una somministrazione precoce di TXA in pazienti traumatizzati.

La guida per la diagnosi e il trattamento di DIC da Società Internazionale sulla Trombosi ed Emostasi (ISTH) ha valutato che il CRASH-2 prova ha fornito una moderata qualità di evidenza . La guida ISTH raccomanda la somministrazione di TXA nel primo periodo di gestione, e per dirla concretamente, prima che i livelli di PAI-1 e altri antifibrinolitici endogeni siano elevati. Una linea guida pratica per la gestione ematologica dell’emorragia maggiore da parte del Comitato britannico per gli standard in Ematologia raccomanda anche la somministrazione di TXA in pazienti adulti traumatizzati con, o a rischio di, emorragia maggiore il prima possibile dopo un infortunio (GRADO 1A) .

La campagna STOP the Bleeding istituita da diverse società legate alla medicina d’urgenza, chirurgia, anestesiologia, ematologia e medicina intensiva in Europa ha pubblicato le linee guida sulla gestione del sanguinamento maggiore e della coagulopatia a seguito di traumi . Raccomanda la somministrazione di TXA a pazienti traumatizzati che stanno sanguinando o a rischio di emorragia significativa il più presto possibile (GRADO 1A) e a pazienti traumatizzati sanguinanti entro 3 ore dopo un infortunio (GRADO 1B). D’altra parte, raccomanda di non somministrare TXA dopo più di 3 ore a seguito di un infortunio. Si riferisce anche alla somministrazione di TXA in viaggio verso l’ospedale (GRADO 2C). Allo stesso modo, una linea guida per la valutazione e la gestione iniziale del trauma maggiore da parte del National Clinical Guideline Centre raccomanda l’uso di TXA il prima possibile in pazienti con trauma maggiore e sanguinamento attivo o sospetto attivo . Raccomanda inoltre che TXA non deve essere infuso quando più di 3 h è passato dopo un infortunio a meno che non vi è evidenza di iperfibrinolisi.

Breve riassunto

Nel loro insieme, tutte le linee guida di cui sopra dimostrano la raccomandazione positiva per la somministrazione di TXA dopo lo studio CRASH-2 in misura maggiore o minore. Ora, possiamo davvero usare TXA per tutti i pazienti traumatizzati con emorragia significativa? O dovremmo limitare l’uso di TXA a un sottoinsieme specifico limitato di pazienti traumatizzati? Ian Roberts, uno degli autori dello studio CRASH-2, ha sostenuto che TXA dovrebbe essere usato in tutti i pazienti traumatizzati a rischio di sanguinamento in un articolo di revisione nella terapia intensiva J. Certamente, ci sono forti prove che TXA riduce la mortalità nei pazienti con traumi sanguinanti, come menzionato sopra. Tuttavia, vi è ancora preoccupazione per i potenziali eventi avversi . Crediamo che la decisione sull’utilizzo della terapia TXA dipenda dall’equilibrio tra efficacia e sicurezza della terapia.

Nello studio CRASH-2, il tasso di eventi occlusivi vascolari non differiva significativamente tra il gruppo TXA e il gruppo placebo (TXA 1.7 vs. placebo 2.0%); tuttavia, diversi documenti hanno sottolineato i limiti dei risultati, come il tasso estremamente basso di tromboembolismi venosi (VTEs) riportati nello studio . Inoltre, gli autori dello studio CRASH-2 hanno ammesso che la frequenza degli eventi occlusivi vascolari nello studio potrebbe essere sottovalutata . Generalmente, per la valutazione della sicurezza del trattamento, è sicuramente accettabile applicare i risultati di studi osservazionali e studi randomizzati controllati (RCT). Quindi, abbiamo quindi cercato di riassumere brevemente le prove per la sicurezza della terapia TXA con un metodo di revisione sistematica utilizzando sia RCT che studi osservazionali.

Metodi della revisione sistematica

Abbiamo condotto una revisione sistematica per valutare gli eventi avversi correlati alla terapia con TXA, in particolare gli eventi trombotici (TEV). Abbiamo cercato MEDLINE (fonte, PubMed) fino a luglio 2016, per articoli relativi a TXA in pazienti con trauma. Abbiamo selezionato studi clinici che soddisfacevano le seguenti caratteristiche

1. Tipi di studi: RCT e studi osservazionali.

2. Tipi di partecipanti: pazienti adulti a seguito di una lesione traumatica acuta. Abbiamo escluso gli studi solo per i pazienti con congenite, disturbi emorragici acquisiti, o operazioni chirurgiche pianificate.

3. Intervento: somministrazione endovenosa di TXA.

4. Controllo: placebo o no farmaci antifibrinolitici

5. Tipi di misure di outcome: VTEs tra PEs e Dvt

Effetto di TXA la terapia di VTEs

Abbiamo individuato otto studi che hanno valutato il rischio di VTEs relative al TXA in pazienti con trauma (20,365 pazienti/due Rct e 2752 pazienti/sei studi osservazionali) (Tabella 2). I rischi relativi raggruppati per i TEV erano 0.84 (95% IC, 0,68–1,02) negli RCT e 1,61 (95% IC, 0,86–3,01) negli studi osservazionali (Fig. 1). Il risultato in pool degli RCT è stato derivato solo dalla prova CRASH – 2. Qui, ci siamo concentrati sui risultati degli studi osservazionali, che hanno indicato un aumento non significativo del rischio di TEV da parte della terapia TXA. È stata osservata una significativa eterogeneità (I 2 = 52%) e la stima puntuale di ogni studio è variata. Due dei sei studi hanno mostrato un aumento significativo del rischio di TEV mediante terapia con TXA e tre studi hanno mostrato un aumento non significativo del rischio di TEV.

Forest plot of the comparison of tranexamic acid (TXA) versus no TXA for venous thromboembolisms in trauma patients. RCTS randomized controlled trial, M-H Mantel–Haenszel, CI confidence interval

Questi risultati hanno suggerito che la terapia con TXA può aumentare il rischio di eventi avversi trombotici, ma abbiamo riconosciuto diverse limitazioni in questa rapida revisione. Il rischio di bias nei singoli studi era grave a causa della natura dello studio osservazionale e dei dati aggregati non corretti. La maggior parte degli studi osservazionali non ha descritto i dettagli dei protocolli di diagnosi o dei trattamenti profilattici per VTEs. Inoltre, è stata presa in considerazione una grave imprecisione del rischio stimato aggregato di TEV. Quindi, la qualità delle prove sul rischio di TEV della terapia TXA era molto bassa, e ulteriori ricerche probabilmente cambieranno quella stima.

TXA non aumenta il tasso di TEV nella popolazione ad alto rischio di TEV?

A differenza della nostra rapida revisione sistematica mostrata sopra, Haren et al. ha riferito che TXA è stato associato ad un miglioramento della fibrinolisi, ma non ha aumentato il tasso di TEV (TXA 33% vs. no TXA 27%) . La popolazione mirata in questo studio era costituita da pazienti traumatizzati in terapia intensiva con un alto rischio di TEV definito come profilo di valutazione del rischio di Greenfield ≥10. Nell’analisi di regressione logistica multivariata aggiustata per alcuni confondenti, TXA non è stato significativamente associato a VTEs. Questo studio è stato ben progettato a basso rischio di bias studio osservazionale e facile da capire i risultati principali. Presi insieme ai risultati contrastanti della nostra breve revisione sistematica, è difficile portare a una conclusione sul fatto che la terapia con TXA sia correlata al rischio di eventi avversi trombotici o meno.