La malattia falciforme (SCD) è un disturbo globale di salute pubblica che colpisce milioni di persone in tutto il mondo. È un disturbo monogenico causato da una mutazione del punto da A a T nel gene 𝛽-globina che produce emoglobina anormale S (Hb S), che polimerizza nello stato deossigenato, con conseguente deformazione fisica o falciatura degli eritrociti. Gli eritrociti della falce promuovono il vaso-occlusione e l’emolisi, che sono due principali caratteristiche cellulari della malattia. I rapidi progressi compiuti nella comprensione della genetica molecolare di SCD nella prima parte del 20 ° secolo non sono stati eguagliati da progressi comparabili verso la comprensione delle sue complicanze cliniche e lo sviluppo di terapie efficaci. La rivalutazione contemporanea della SCD come prodotto di molteplici interazioni geniche promette di superare i vincoli storici del paradigma della malattia a singolo gene che ha inevitabilmente impedito la traduzione delle scoperte della ricerca in benefici clinici.

Due documenti di riferimento alla fine del 1940 dai premi Nobel Linus Pauling e Janet Watson hanno fornito le basi molecolari per SCD e una strategia razionale per trattare la malattia. La pubblicazione di Pauling et al., Anemia falciforme, una malattia molecolare, in natura nel 1949 ha stabilito SCD come la prima malattia umana molecolare e ha stabilito il modello di eredità del disordine e delle malattie monogeniche generalmente. Inoltre, quel lavoro seminale ha gettato le basi per l’esplosione della conoscenza nella genetica molecolare umana decenni dopo che ha dato vita a una nuova disciplina chiamata terapia genica. La pubblicazione di Watson Il significato della scarsità di cellule falciformi nei neonati negri ha fornito il concetto che l’emoglobina fetale (Hb F) migliora la presentazione clinica di SCD per la prima volta nel 1948, inaugurando una delle aree più intensamente studiate della ricerca SCD.

I progressi nella genetica, nei meccanismi cellulari e molecolari e nella terapia della SCD nei due decenni successivi ai lavori seminali di Pauling e Watson sono stati guidati principalmente da studi sull’eritrocita, che coinvolgono la polimerizzazione di Hb S e varianti antisickling dell’emoglobina, reologia e membrana dei globuli rossi. Un punto culminante tra questi studi è stato il lavoro di riferimento di Kan e Dozy pubblicato nell’articolo Sequenza del DNA adiacente al gene strutturale della beta-globina umana: relazione con la mutazione della falce. Questo studio ha descritto la presenza di polimorfismi a singolo nucleotide nel genoma umano per la prima volta, e ha avviato una nuova strada di ricerca che ha portato alla scoperta dell’origine multicentrica della mutazione della falce, e ha gettato le basi per gli studi di associazione genetica in SCD, che sono attualmente al centro di diverse indagini.

Lo scopo della ricerca SCD si espanse oltre l’eritrocita negli 1980 per comprendere la biologia vascolare, in particolare l’endotelio, la coagulazione e l’infiammazione. Venti anni dopo, la prova più convincente che questi fattori svolgono un ruolo critico nella patogenesi della SCD è la dimostrazione che l’adesione indotta dal fattore di necrosi tumorale dei leucociti all’endotelio vascolare fornisce gli eventi cellulari iniziali di vaso-occlusione in un modello murino di SCD. Le intuizioni che cambiano paradigma nei meccanismi dell’espressione genica della globina guidate dalla scoperta della regione di controllo del locus (LCR) da due gruppi negli 1990 hanno annunciato una nuova era nella ricerca SCD. In primo luogo, queste intuizioni hanno contribuito a creare modelli murini transgenici regolati dallo sviluppo e clinicamente rilevanti di SCD. In secondo luogo, hanno permesso lo sviluppo di vettori di DNA efficaci per la terapia genica di SCD che continuano a migliorare man mano che nuovi elementi dei sistemi di consegna genica diventano disponibili e sono incorporati in vettori di nuova generazione.

L’attuale numero speciale di anemia contiene articoli di ricerca originali sui progressi compiuti verso l’induzione di Hb F utilizzando nuovi agenti farmacologici e fattori di trascrizione artificiali delle dita di zinco e uno strumento basato sul web per valutare l’aderenza alla terapia con idrossiurea. Quest’ultimo strumento rappresenta gli sforzi per integrare nuove tecnologie per migliorare la cura clinica degli individui con SCD. In questo numero è incluso anche il primo rapporto di un gruppo congolese dell’associazione dei livelli di Hb F con gravità clinica in questa popolazione. Diversi articoli di report di alterazione ambiente redox e il legame di questo fenomeno di alterata progenitrici emopoietiche e cellule staminali funzione migliorata dal trattamento con n-acetil-cisteina transgenici SCD topi, ridotta migrazione dei progenitori endoteliali cellule derivate da bambini che hanno SCD, e, infine, un’associazione di marcatori di stress ossidativo con un indice aterogenico nei pazienti adulti con anemia di nefropatia. Viene esaminato ciò che è noto sugli effetti deleteri del sickling sul tratto genito-urinario e sul ruolo della segnalazione ciclica dei nucleotidi. Infine, gli articoli riportano due disfunzioni endoteliali tra cui una maggiore attività della catepsina elastasi K e un aumento dipendente dall’età, nella permeabilità vascolare, che culmina nell’edema polmonare nei topi SCD di mezza età.

L’ampia varietà di studi sperimentali in questo numero speciale rappresenta potenzialmente nuovi strumenti terapeutici, che vanno da nuovi approcci per l’induzione di Hb F, una migliore funzione delle cellule staminali e un biomarcatore per predire il rischio di nefropatia da SCD. Inoltre, i risultati della disfunzione endoteliale attraverso l’attività di catepsina sovraregolata possono rappresentare un nuovo obiettivo farmacologico per bloccare la malattia arteriosa accelerata osservata nei bambini con SCD. Le relazioni in questo numero aiuteranno gli sforzi di ricerca per colmare il divario tra la comprensione della genetica SCD e lo sviluppo di nuovi approcci di cura clinica efficaci e opzioni terapeutiche.

Betty S. Pace
Solomon F. Ofori-Acquah
Kenneth R. Peterson