tremelimumab, candidato CTLA4 di AstraZeneca, ha subito una serie di fallimenti clinici che lo hanno finora tenuto fuori dal mercato. Ma i nuovi risultati della fase 2 mostrano che l’azienda potrebbe essere in grado di utilizzare il farmaco in un modo nuovo.

Iniziare pazienti con tumore del fegato precedentemente trattati con una singola dose iniziale di tremelimumab da 300 mg e seguire la terapia con PD-L1 Imfinzi ha aiutato i pazienti a vivere una mediana di 18.7 mesi in uno studio di fase 2, AstraZeneca ha detto prima della riunione annuale virtuale della società americana di Onocolgy clinica (ASCO) questo fine settimana.

Quella cifra era ben al di sopra dei 13,6 mesi pubblicati da Imfinzi da solo o dei 15,1 mesi prodotti da tremelimumab da solo. Un’altra combinazione Imfinzi-tremelimumab con una dose inferiore di 75 mg di tremelimumab si è rivelata peggiore di tutte in termini di allungamento della vita, con una mediana di 11,3 mesi.

Il regime con la dose di tremelimumab più alta, soprannominata T300+D in breve, ha portato anche gli altri in termini di tasso di risposta. Ha stimolato un beneficio nel 24% dei pazienti rispetto al 10,6% per Imfinzi in monoterapia, al 7,2% per tremelimumab in monoterapia e al 9,5% per la seconda combinazione.

Gli investitori di AstraZeneca non sono esattamente abituati a vedere tremelimumab migliorare le prestazioni di un regime. La combinazione del candidato più Imfinzi ha fatto flop AstraZeneca fase 3 Mystic trial nel 2017, mantenendo il duo fuori dal mercato redditizio per il carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC) precedentemente non trattato.

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Ma tremelimumab ha vacillato in altre indicazioni, anche, tra cui il cancro della vescica e, più recentemente, il carcinoma polmonare a piccole cellule. E quei passi falsi hanno perplesso gli osservatori del settore, soprattutto perché il farmaco CTLA4 di Bristol Myers Squibb, Yervoy, continua a accumulare luci verdi FDA su più tumori in tandem con il farmaco PD-1 Opdivo.

L’utilizzo di tremelimumab come primer, tuttavia, è “un approccio diverso alla somministrazione di tremelimumab rispetto a quello che abbiamo adottato in altri studi”, ha affermato Dave Fredrickson, vice presidente esecutivo e responsabile globale della business unit oncology di AstraZeneca. E mentre lo studio è sul lato piccolo,” stiamo vedendo davvero buone indicazioni di efficacia”, ha osservato.

La performance potrebbe essere di buon auspicio per lo studio di fase 3 sull’Himalaya di AstraZeneca, che verrà letto nella seconda metà di quest’anno, dove il produttore britannico spera che il suo duo possa replicare il suo successo, questa volta in pazienti non trattati in precedenza—un gruppo che nel corso degli anni si è dimostrato difficile da trattare.

Anche questo trial “utilizza quella singola dose elevata” di tremelimumab seguita da Imfinzi, rendendo gli ultimi dati “potenzialmente un indicatore significativo in ciò che speriamo di vedere nella fase 3 più ampia”, ha detto Fredrickson.

Se Himalaya si dimostra di successo, AZ potrebbe ottenere un colpo in un mercato che ha appena ottenuto il suo primo giocatore di immuno-oncologia questo venerdì con l’approvazione FDA dell’accoppiamento Tecentriq-Avastin di Roche. Ma la combinazione Keytruda-Lenvima di Merck – già con una designazione di terapia rivoluzionaria-sta inseguendo un cenno del capo, e ha rafforzato il suo caso con i dati di risposta generale all’ASCO durante il fine settimana.

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Nel frattempo, AstraZeneca non è sola nell’esplorare modi per sequenziare i suoi farmaci di checkpoint per la massima efficacia. Un altro set di dati ASCO attentamente osservato ha mostrato che l’aggiunta di due cicli iniziali di chemio al platino a Opdivo e Yervoy in NSCLC di prima linea potrebbe aumentare drasticamente i tassi di risposta rispetto a Opdivo-Yervoy da solo, con conseguente via libera della FDA per il cocktail contenente la chemio all’inizio di questa settimana.

Quando si tratta di immuno-oncologia, “sappiamo che non tutti i pazienti stanno rispondendo, e anche tra coloro che rispondono, alcuni hanno risposte inadeguate”, ha detto Fredrickson. E mentre ottenere la giusta combinazione di farmaci e l’uso di farmaci nei sottotipi di pazienti giusti sono entrambi di fondamentale importanza, ottenere la giusta dose, la somministrazione e il sequenziamento di questi farmaci sono importanti.

“Penso che tu veda il lavoro accadere in tutte queste dimensioni”, ha detto.

Vanessa Lucey, Ph. D., direttore del Cancer Research Institute Venture Fund e Clinical Accelerator, è d’accordo. “Guardando il paesaggio attraverso tutti gli studi clinici, molte di queste combinazioni, specialmente con la chemioterapia, stanno facendo quelle diverse iterazioni”, ha detto durante il webinar di anteprima di FiercePharma ASCO della scorsa settimana. “Speriamo che ci saranno alcuni set di dati in futuro che possono prestare (se stessi) per forse espandere ciò che BMS ha dimostrato in ma in diversi tipi di tumore.”