Meccanismi d’azione di alcuni farmaci antiprotozoari

Gli antimalarici a base di chinolina come la clorochina e i farmaci strutturalmente correlati sembrano agire interferendo con il sequestro e la disposizione dell’eme negli eritrociti parassitati. La digestione parassitaria dell ‘emoglobina libera la ferriprotoporfirina IX (ematina), che può facilmente lisare le membrane dell’ ospite (e del parassita). Nel vacuolo alimentare, l’ematina viene precipitata in cristalli (emozoina) che proteggono le membrane dei parassiti dai danni. La clorochina si accumula ad alte concentrazioni nel vacuolo alimentare e si lega all’ematina, formando un complesso letale. Il meccanismo d’azione del chinino e della meflochina rimane poco chiaro, nonostante la loro apparente somiglianza strutturale con la clorochina. Anche i meccanismi di resistenza sembrano differire, sebbene ciò non riguardi necessariamente mutazioni nei siti bersaglio. Allo stesso modo, come funziona lumefantrina è anche poco chiaro, anche se gli effetti sul vacuolo alimentare possono essere osservati nei parassiti trattati. Al contrario, sia piperachina che pironaridina sembrano interagire con l’ematina, ma non condividono meccanismi di resistenza con la clorochina. I derivati di artemisinina contengono un ponte insolito del perossido che è essenziale per attività. È stato proposto che la riduzione eme-dipendente del perossido genera specie altamente reattive che sono deleterie per il parassita. I dati conclusivi che definiscono il meccanismo d’azione di questi farmaci rimangono sfuggenti.

L’enzima diidrofolato reduttasi (DHFR) è essenziale nella via della singola generazione di metile, necessaria per la sintesi del timidilato, tra gli altri metaboliti. Gli inibitori del DHFR sono ben consolidati nella terapia antitumorale, immunosoppressiva e antibatterica; la pirimetamina è un inibitore piuttosto selettivo dell’enzima protozoico. DHFR è anche l’obiettivo di proguanil, un componente di Malarone, che agisce in modo leggermente diverso rispetto alla pirimetamina. L’inclusione di sulfadoxine in Fansidar fornisce il sinergismo in virtù dell’inibizione di sintesi del folato. La resistenza ad entrambi i componenti è raggiunta dalle mutazioni nell’enzima bersaglio. Atovaquone inibisce il trasporto di elettroni nei mitocondri dei parassiti; la resistenza si presenta facilmente se viene usato da solo. Gli antibiotici antimalarici inibiscono la sintesi proteica nell’organello plastidico dei parassiti della malaria, che impiegano ribosomi batterici piuttosto che eucariotici. Il meccanismo d’azione della primachina è noto in modo impreciso, ma si pensa che la conversione in un chinone generi radicali liberi e stress redox nel parassita.

I farmaci usati per la tripanosomiasi sono considerati biocidi piuttosto aspecifici. Ciò è particolarmente vero per suramin e melarsoprol, veleni che presentano un piccolo grado di selettività parassita-ospite. Gli antimoniali e la pentamidina sono un po ‘ più sicuri ma non hanno nemmeno un obiettivo specifico definito. Nifurtimox e benznidazolo sono profarmaci, attivati da un parassita nitroreduttasi per generare metaboliti altamente reattivi, che non influenzano specificamente una pletora di macromolecole parassite.

L’eflornitina inibisce l’enzima ornitina decarbossilasi (ODC), bloccando la sintesi della poliammina. L’eflornitina blocca questo enzima nei mammiferi e nei tripanosomi (è stato originariamente sviluppato come farmaco antitumorale), ma è molto più potente contro il parassita rispetto all’ospite ODC.

Alcuni dei farmaci usati per trattare le infezioni da Leishmania sono meglio caratterizzati. L’amfotericina B è un antibiotico che forma pori che ha una maggiore affinità per le membrane composte da ergosterolo (parassita) rispetto al colesterolo (ospite). La tossicità per l’ospite è ridotta al minimo dalla somministrazione del farmaco nei liposomi. La miltefosina, adottata dalla chemioterapia per il cancro, inibisce diversi enzimi coinvolti nella sintesi e nel metabolismo dei fosfolipidi e induce le vie di morte cellulare nei parassiti. Paromomicina, un antibiotico aminoglicosidico, inibisce la sintesi proteica nei parassiti. Ketoconazolo e posoconazolo sono inibitori ben noti della sintesi degli steroli attraverso un tipo specifico di citocromo P-450.

Metronidazolo e tinidazolo, come nifurtimox, sono metabolicamente attivati dalla riduzione dei parassiti protozoi per formare intermedi reattivi che si legano a più macromolecole parassitarie. Il meccanismo d’azione di diloxanide e iodochinolo non è noto. Nitazoxanide ha uno spettro d’azione eccezionalmente ampio, suggerendo una varietà di effetti non specifici.