FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Reslizumab è un antagonista dell’interleuchina-5 (k4, kappa).IL-5 è la principale citochina responsabile della crescita e differenziazione, reclutamento,attivazione e sopravvivenza degli eosinofili. Reslizumab si lega a IL-5 con una costante di disassociazione di 81 pM, inibendo la bioattività di IL-5 bloccandoil suo legame con la catena alfa del complesso recettore IL-5 espresso sulla superficie eosinofila. L’infiammazione è una componente importante nella patogenesi dell’asma. I tipi di cellule multiple (ad esempio mastociti, eosinofili, neutrofili, macrofagi,linfociti) e mediatori (ad esempio istamina, eicosanoidi, leucotrieni, citochine) sono coinvolti nell’infiammazione. Reslizumab, inibendo IL-5signaling, riduce la produzione e la sopravvivenza di eosinofili; comunque, il meccanismo di azione di reslizumab in asma non è stato definitivamente stabilito.

Farmacodinamica

Negli studi clinici con CINQAIR 3 mg / kg, sono state osservate riduzioni della conta degli eosinofili nel sangue dopo la prima dose e mantenute per 52 settimane di trattamento senza segni di tachifilassi. Gli eosinofili medi erano 696 cellule / mcL (n=245) e 624 cellule/mcL (n=244) al basale, ed erano 55 cellule/mcL (riduzione del 92%, n=212) e 496 cellule /mcL (riduzione del 21%, n=212)alla visita alla settimana 52 per i gruppi trattati con CINQAIR e placebo,rispettivamente. La riduzione precoce degli eosinofili era evidente in un sottoinsieme di pazienti che avevano una conta ematica di eosinofili valutata ai giorni 2-3: 220 cellule / mcL e 610 / mcLfor CINQAIR (n=35) e placebo (n=32), rispettivamente. Gli eosinofili sono ritornati al basale in quei pazienti trattati con CINQAIR che hanno completato una valutazione di follow-up di 90 giorni (n = 35.480 cellule / mcL), circa 120 giorni dopo l’ultima dose di CINQAIR.

Le riduzioni degli eosinofili ematici erano correlate ai livelli sierici di reslizumab, cioè, maggiori riduzioni degli eosinofili ematici sono state osservate in soggetti con concentrazioni sieriche di reslizumab più elevate.

Gli anticorpi anti-reslizumab emergenti dal trattamento non hanno interferito con l’effetto di riduzione degli eosinofili ematici di reslizumab.

Farmacocinetica

La farmacocinetica (PK) di reslizumab è statacaratterizzata in adulti sani (n=130), in pazienti con asma (n=438) e in altre popolazioni di pazienti (n=236). Le caratteristiche farmacocinetiche di reslizumab erano simili tra queste popolazioni. La variabilità interindividuale dell’esposizione di picco e totale è stata di circa il 20-30%.

Le concentrazioni sieriche di picco sono state tipicamente osservate alla fine dell ‘ infusione. Le concentrazioni sieriche di reslizumab sono generalmente diminuite dal picco in modo bifasico. A seguito di dosi multiple, le concentrazioni sieriche di reslizumab si sono accumulate da circa 1,5 a 1,9 volte.

L’esposizione sistemica a reslizumab sembrava non essere influenzata dalla presenza di anticorpi anti-reslizumab emergenti nel trattamento.

Distribuzione

Reslizumab ha un volume di distribuzione di circa 5 litri, suggerendo una distribuzione minima ai tessuti extravascolari.

Metabolismo

Simile ad altri anticorpi monoclonali, reslizumab è degradato mediante proteolisi enzimatica in piccoli peptidi e amminoacidi. Poiché Reslizumab si lega a un bersaglio solubile, non ci si aspetta che attraversi una clearance mediata da atarget.

Eliminazione

La clearance di Reslizumab è stata di circa 7 ml / ora.Reslizumab ha un’emivita di circa 24 giorni.

Popolazioni specifiche

Età, razza e sesso

Farmacocinetica di popolazione Le analisi hanno dimostrato che non vi era alcun effetto significativo di età, razza o sesso sulla farmacocinetica di reslizumab.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi clinici per valutare l’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di reslizumab. I risultati di popolazione PKanalyses indicato che non vi era alcuna differenza significativa nel PK ofreslizumab tra i pazienti con normale funzionalità epatica (totale bilirubinless pari o superiore ai limiti superiori della norma e aspartato aminotransferasi meno di orequal per l’ULN) e leggermente aumentata di test di funzionalità epatica (totale bilirubinabove il limite superiore della norma e inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma o AST maggiore thanULN e la bilirubina totale inferiore o uguale al limite superiore della norma).

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi clinici per valutare l’effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di reslizumab. I risultati delle analisi di populationPK hanno indicato che non vi era alcuna differenza significativa nella farmacocinetica di ofreslizumab tra pazienti con funzionalità renale normale (tasso stimato di filtrazione glomerulare maggiore o uguale a 90 mL/min/1,73 m2), compromissione renale lieve(eGFR 60-89 mL/min/1,73 m2) e compromissione renale moderata (eGFR 30-59 mL/min/1,73 m2).

Interazioni farmacologiche

I dati in vitro indicano che IL-5 e reslizumab sono in grado di influenzare negativamente l’attività degli enzimi CYP1A2, 2B6 o 3A4.

Non sono stati condotti studi clinici formali di interazione farmacologica con reslizumab. Le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che l’uso concomitante di antagonisti dei leucotrieni o corticosteroidi non influisce sulla farmacocinetica di ofreslizumab.

Studi clinici

Il programma di sviluppo dell’asma per CINQAIR 3 mg / kg(somministrato una volta ogni 4 settimane) comprendeva 4 studi randomizzati, in doppio cieco,controllati con placebo (Studi I-IV) di durata compresa tra 16 e 52 settimane che coinvolgevano 981 pazienti di età pari o superiore a 12 anni. Mentre i pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni sono stati inclusi in questi studi, CINQAIR non è approvato per l’uso in questa fascia di età . Tutti i soggetti hanno continuato il loro backgroundasthma terapia per tutta la durata degli studi.

Studi I e II

Gli studi I e II erano studi di 52 settimane su 953 pazienti asmatici che dovevano avere una conta ematica di eosinofili di almeno 400 / mcL (entro 3-4 settimane dalla somministrazione) e almeno 1 esacerbazione asmatica che richiedeva l’uso sistemico di corticosteroidi negli ultimi 12 mesi. La maggior parte dei pazienti (82%) assumeva corticosteroidi inalatori a dose medio-alta più un betaagonista a lunga durata d’azione (ICS/LABA) al basale. Corticosteroidi orali di mantenimento (OCS) (fino a10 mg di prednisone al giorno o equivalente) sono stati consentiti; 106 (11%) pazienti erano trattati con OCS al basale. CINQAIR 3 mg/kg somministrato una volta ogni 4 settimane per un totale di 13 dosi è stato valutato rispetto al placebo.

Studio III

Lo studio III è stato uno studio di 16 settimane su 315 pazienti ai quali era richiesta una conta ematica di eosinofili di almeno 400 / mcL allo screening(entro 3-4 settimane dalla somministrazione). Manutenzione OCS non sono stati ammessi. CINQAIR 3 mg/kg o 0,3 mg/kg somministrato una volta ogni 4 settimane per un totale di 4 dosi è stato valutato rispetto al placebo. Mentre sono state studiate 2 dosi di CINQAIR, CINQAIR3 mg / kg è l’unica dose raccomandata .

Studio IV

Lo studio IV è stato uno studio di 16 settimane su 496 pazienti non selezionati per i livelli basali di eosinofili ematici (circa l ‘ 80% dei pazienti aveva una conta di eosinofili ematici in aumento inferiore a 400 / mcL). Manutenzione OCS non sono stati ammessi. CINQAIR 3 mg/kg somministrato una volta ogni 4 settimane per un totale di 4 dosi è stato valutato rispetto al placebo.

I dati demografici e le caratteristiche di base di questi 4 studi sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1: Demographics and Baseline Characteristics ofPatients in Asthma Studies

	Study I (N=489)	Study II (N=464)	Study III (N=315)	Study IV (N=496)
Mean age (yr)	47	47	44	45
Female (%)	63	63	58	64
White (%)	73	73	81	67
Duration of asthma, mean (yr)	19	18	20	26
Baseline Pre-bronchodilator FEV1, mean % predicteda	64	69	70	67
Baseline Reversibility, mean % AFEV1 post-SABAa	26	28	25	26
Baseline mean blood eosinophil count/mcLa	660	649	614	280
Mean number of exacerbations in previous year	1.99	1.94	2.03	1.86
una linea di base per la funzione polmonare e la conta eosinofila è il giorno della randomizzazione. FEV1=volume espiratorio forzato in 1 secondo; SABA=betaagonista a breve durata d’azione. Tutti i pazienti dovevano essere in terapia di base con corticosteroidi inalatori (ICS) e avrebbero potuto ricevere qualsiasi combinazione di terapie di base (ICS con o senza un altro controllore ).

Esacerbazioni

L’endpoint primario degli studi I e II era la frequenza delle esacerbazioni asmatiche per ciascun paziente durante il periodo di trattamento di 52 settimane. Un’esacerbazione dell’asma è stata definita come un peggioramento dell’asma thatrequired almeno 1 dei seguenti interventi medici:

1. l’uso di un sistemici da corticosteroide, o ≥ 2 volte un aumento nell’uso di ICS per 3 o più giorni e/o
2. Asma-correlate trattamento di emergenza, di cui almeno 1 dei seguenti: una visita non programmata al loro operatore sanitario per il trattamento del nebulizzatore o altro trattamento urgente per prevenire il peggioramento dei sintomi di asma; una visita al pronto soccorso per il trattamento correlato all’asma; o un ricovero in ospedale correlato all’asma.

L’intervento medico doveva essere corroborato con almeno 1 dei seguenti: 1) una diminuzione del volume espiratorio forzato in 1 secondo(FEV1) del 20% o più dal basale, 2) una diminuzione della portata espiratoria di picco(PEFR) del 30% o più dal basale in 2 giorni consecutivi, o 3) peggioramento dei sintomi o di altri segni clinici per valutazione dell’evento da parte del medico.

Negli studi I e II, i pazienti trattati con CINQAIR 3 mg / kg somministrati una volta ogni 4 settimane hanno avuto riduzioni significative del tasso di riacutizzazioni dell’asma rispetto al placebo (Tabella 2). Riacutizzazioni che richiedono l’uso di un corticosteroide sistemico (ad es., OCS) così come esacerbazioni resultingin ricovero in ospedale o una visita di pronto soccorso sono stati ciascuno ridotto con CINQAIR 3 mg/kg.

Tabella 2: Frequency of Asthma Exacerbations during the52-Week Treatment Period in Patients with Severe Asthma with an EosinophilicPhenotype (Studies I and II)a

	Treatment Arm	Asthma Exacerbation Rate	Rate Ratio (95% CI)
All exacerlations
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.90	0.5 (0.37, 0.67)
	Placebo (n=244)	1.80
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.86	0.41 (0.28, 0.59)
	Placebo (n=232)	2.11
Exacerbations requiring systemic corticosteroid use
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.72	0.45 (0.33, 0.62)
	Placebo (n=244)	1.60
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.65	0.39 (0.27, 0.58)
	Placebo(n=232)	1.66
Exacerbations resulting in a hospitalization AND/OR emergency room visit
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.14	0.66 (0.32, 1.36)
	Placebo(n=244)	0.21
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.03	0.69 (0.29, 1.65)
	Placebo (n=232)	0.05
a pazienti Randomizzati

La proporzione di pazienti che non hanno esperienza anasthma esacerbazione durante le 52 settimane di periodo di trattamento è stato superiore in theCINQAIR 3 mg/kg di gruppo (il 62% e il 75%) rispetto al gruppo placebo (46% e55%), in Studi I e II, rispettivamente. Il tempo alla prima riacutizzazione dell’asmaera significativamente più lungo per i gruppi che ricevevano CINQAIR 3 mg/kg rispetto aplacebo in entrambi gli studi I e II. Di seguito viene mostrata una cifra rappresentativa dello Studio I (Figura 1). Lo studio II ha mostrato risultati simili.

Figura 1: Tempo alla Prima Esacerbazione dell’Asma byTreatment Gruppo di Pazienti con Asma Grave con un Eosinofila Fenotipo(Studio I)

la Funzione Polmonare

L’effetto di CINQAIR 3 mg/kg somministrato una volta ogni 4weeks sul FEV1 nel tempo rispetto al placebo è stata valutata in tutti e 4 gli studi(Tabella 3). FEV1 è stato l’endpoint primario negli studi di funzionalità polmonare della durata di 16 settimane: Studio III (Figura 2) e Studio IV.

Lo studio III ha anche studiato una dose più bassa, CINQAIR 0,3 mg/kg,che ha prodotto variazioni significative ma numericamente minori nella riduzione del FEV1 e del sangue rispetto alla dose di 3 mg/kg. Mentre sono state studiate 2 dosi di CINQAIR, CINQAIR 3 mg / kg è l’unica dose raccomandata .

Lo studio IV è stato l’unico studio a testare CINQAIR 3 mg/kg in pazienti affetti da asma non selezionati per gli eosinofili ematici (misurati con dosaggio priorto da 3 a 4 settimane); associazione degli effetti del trattamento (es., differenza tra CINQAIRand placebo nel cambiamento in FEV1 a settimana 16) ed eosinofili di sangue basali wasnot osservato.

Tabella 3: Mean Change (95% CI) from Baseline in FEV1 inmL Over 16Weeks (Difference from CINQAIR and Placebo) in Patients with SevereAsthma with an Eosinophilic Phenotype

Study	FEV1 Change in mL
Study I	137 (76, 198)
Study II	93 (30, 155)
Study III	160 (60, 259)
Study IVa	76 (-6,158)
a Study IV studied asthma patients unselectedfor eosinofili ematici

Miglioramenti del FEV1 sono stati osservati alle 4 settimane successive alla prima dose di CINQAIR per gli studi I e II e mantenuti fino alla settimana 52.

Figura 2: Variazione media dal Basale del FEV1 in pazienti con Asma Grave con un Eosinofila Fenotipo (Studio III)

Il Controllo dell’Asma Questionario-7 (ACQ-7) e AsthmaQuality of Life Questionnaire (AQLQ) erano entrambi valutati in Studi I, II, andIII. Il tasso di risposta per entrambe le misure è stato definito come un miglioramento insore di 0,5 o più come soglia in 16 settimane.