in Sintesi

In un studio randomizzato di fase III, i pazienti con cancro pancreatico metastatico che sono stati trattati con una combinazione di legate all’albumina paclitaxel (nab-paclitaxel ) e gemcitabina (Gemzar®) vissuto più a lungo rispetto ai pazienti che sono stati trattati con gemcitabina da sola. Anche i pazienti che hanno ricevuto entrambi i farmaci hanno vissuto più a lungo senza che la loro malattia peggiorasse (sopravvivenza libera da progressione).

Fonte

New England Journal of Medicine, 31 ottobre 2013 (Vedi l’abstract della rivista.)

Background

Sebbene il cancro al pancreas sia raro—con circa 45.000 casi diagnosticati ogni anno negli Stati Uniti—è la quarta causa principale di morte correlata al cancro in questo paese. Alla diagnosi, la maggior parte dei pazienti con cancro al pancreas ha una malattia avanzata che si è diffusa, o metastatizzata, in altre parti del corpo. Solo il 2% dei pazienti con carcinoma pancreatico metastatico è ancora vivo 5 anni dopo la diagnosi.

Il farmaco chemioterapico gemcitabina è stato un trattamento iniziale standard per i pazienti con carcinoma pancreatico metastatico per più di 15 anni. Numerosi studi clinici hanno testato nuovi farmaci, da soli o in combinazione con gemcitabina, in questi pazienti. Il regime chemioterapico noto come FOLFIRINOX è l’unico trattamento che è stato dimostrato in uno studio clinico per migliorare la sopravvivenza dei pazienti con carcinoma pancreatico metastatico.

Nab-paclitaxel è una forma del farmaco chemioterapico paclitaxel che è legato all’albumina proteica umana e contenuto nelle nanoparticelle. Il legame del paclitaxel con l’albumina elimina la necessità di solventi che mantengono il paclitaxel solubile una volta iniettato nel corpo, ma che possono anche causare reazioni allergiche ed effetti collaterali. L’albumina svolge anche un ruolo chiave nel fornire nutrienti alle cellule in divisione. Le cellule tumorali richiedono un’abbondanza di sostanze nutritive per sopravvivere, quindi legare il paclitaxel all’albumina aiuta a consegnare il paclitaxel alle cellule tumorali.

Studi su topi con tumori derivati da cellule tumorali pancreatiche umane hanno suggerito che la combinazione di gemcitabina e nab-paclitaxel era più efficace di entrambi i farmaci da soli. I risultati di uno studio di fase I/II hanno fortemente suggerito che la combinazione potrebbe essere efficace in pazienti precedentemente non trattati con carcinoma pancreatico metastatico.

Lo studio

Lo studio clinico sull’adenocarcinoma pancreatico metastatico—condotto in Nord America, Europa e Australia—ha assegnato a caso 861 pazienti con carcinoma pancreatico metastatico che non erano stati trattati in precedenza con chemioterapia a ricevere nab-paclitaxel più gemcitabina o gemcitabina da sola. I pazienti erano eleggibili per lo studio se avevano uno stato di performance di Karnofsky di 70 o superiore. (I pazienti con un punteggio Karnofsky di 70 possono prendersi cura di se stessi, ma non sono più in grado di impegnarsi in normali attività quotidiane o di lavoro.) L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale e gli endpoint secondari erano la sopravvivenza libera da progressione e il tasso di risposta tumorale. Non c’era alcuna limitazione di età per l’ingresso nel processo.

Lo studio è stato finanziato da Celgene, il produttore di nab-paclitaxel. L’investigatore principale del trial era Daniel Von Hoff, MD, del Translational Genomics Research Institute in Arizona.

Risultati

I pazienti che hanno ricevuto la combinazione di farmaci hanno avuto una sopravvivenza globale mediana di 8,5 mesi, rispetto ai 6,7 mesi dei pazienti trattati con gemcitabina da sola. Questa differenza nella sopravvivenza globale era statisticamente significativa.

Un anno dopo l’inizio del trattamento, il 35% dei pazienti che hanno ricevuto entrambi i farmaci e il 22% di quelli che hanno ricevuto solo gemcitabina erano vivi. Due anni dopo l’inizio del trattamento, il 9% dei pazienti che hanno ricevuto la combinazione e il 4% di quelli che hanno ricevuto solo gemcitabina erano vivi.

I pazienti che hanno ricevuto la combinazione di farmaci hanno avuto una sopravvivenza libera da progressione mediana di 5,5 mesi, rispetto ai 3,7 mesi dei pazienti trattati con gemcitabina da sola. I tassi di risposta tumorale sono stati del 23% per quelli trattati con la combinazione e del 7% per quelli trattati con gemcitabina da sola.

Il miglioramento della sopravvivenza globale e libera da progressione con la combinazione di farmaci è stato osservato anche in sottogruppi di pazienti definiti da caratteristiche prespecificate come età, sesso ed estensione della diffusione del tumore.

I pazienti che hanno ricevuto entrambi i farmaci sono rimasti in trattamento più a lungo e hanno ricevuto una dose cumulativa maggiore dei farmaci rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la sola gemcitabina, hanno riferito i ricercatori.

Diversi effetti indesiderati sono stati più comuni tra i pazienti che hanno ricevuto la combinazione di farmaci, tra cui neutropenia, neuropatia periferica e affaticamento.

Nel settembre 2013, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato nab-paclitaxel per l’uso in combinazione con gemcitabina per il trattamento di pazienti con carcinoma pancreatico metastatico sulla base dei risultati dello studio MPACT.

Limitazioni

Lo studio non ha incluso una misurazione della qualità di vita dei pazienti. Von Hoff ha detto che il dolore addominale—il sintomo più comune nel cancro del pancreas-spesso migliora nei pazienti trattati con la combinazione. Nella sua esperienza, ha aggiunto, ” i pazienti sperimentano un miglioramento del loro dolore addominale entro settimane dall’inizio di questa combinazione.”

Circa il 7% dei pazienti nello studio aveva un punteggio di prestazioni Karnosky di 70, che è considerato uno stato di prestazioni scadenti. Ma, nel complesso, i pazienti nello studio avevano uno stato di prestazioni migliore rispetto a molti pazienti con diagnosi di cancro al pancreas, ha detto Jack Welch, MD, PhD, della divisione NCI del trattamento e della diagnosi del cancro. Quindi i risultati potrebbero non essere generalizzabili per molti pazienti con questa malattia, ha osservato.

Commento

I regimi FOLFIRINOX e nab-paclitaxel–gemcitabina sono stati rapidamente adottati nella pratica clinica, ha detto il Dr. Welch, con entrambi i trattamenti ora raccomandati come terapie di prima linea per i pazienti con malattia metastatica e buono stato di prestazione.

” Ora la grande domanda è quale regime condurre, ma non c’è una risposta chiara a questo”, ha detto.

Il regime FOLFIRINOX “come pubblicato, è molto attivo. E per i pazienti selezionati, potrebbe essere una buona scelta di trattamento”, ha scritto il Dr. Von Hoff via e-mail. Ma è anche “considerato da molti medici come troppo tossico”, ha continuato, il che potrebbe limitarne l’uso.