Fase 3 di prova non riesce a confermare OS beneficio di olaratumab avanzate di sarcoma dei tessuti molli
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CHICAGO — La randomizzato di fase 3 ANNUNCIARE prova non è riuscito a confermare l’OS beneficio dell’aggiunta di olaratumab standard doxorubicina per i pazienti con sarcoma dei tessuti molli avanzato, secondo i risultati presentati durante la sessione plenaria al congresso ASCO.
I risultati dello studio sono apparsi incoerenti con quelli di uno studio di fase 2 che ha mostrato un miglioramento della OS e della PFS con olaratumab (Lartruvo, Eli Lilly), che ha ricevuto l’approvazione accelerata della FDA nell’ottobre 2016 per l’uso in combinazione con doxorubicina per il trattamento di adulti con sarcoma dei tessuti molli. Olaratumab ha continuato a ricevere approvazioni condizionali, accelerate e complete in più di 40 paesi prima che i risultati dello studio di fase 3 richiedessero l’inizio del ritiro del farmaco dal mercato per questa popolazione di pazienti.
“Il sarcoma ha rappresentato un’area di grande bisogno medico insoddisfatto,” William D. Tap, MD, capo del servizio di oncologia medica del sarcoma al Memorial Sloan Kettering Cancer Center, ha detto durante la presentazione. “Negli ultimi 5 anni, c’è stata una ripresa degli studi clinici di fase 3 nel sarcoma, inclusi diversi grandi studi di prima linea che confrontano le terapie combinate con la doxorubicina. Nessuno ha mostrato superiorità.”
La doxorubicina serve come standard attuale di cura per i pazienti con sarcoma metastatico dei tessuti molli, tra i quali la OS mediana varia da 14 mesi a 19 mesi. Olaratumab, un anticorpo monoclonale di classe 1 immunoglobinica G completamente umano mirato al PDGFR-alfa, ha mostrato attività antitumorale da solo e con doxorubicina in modelli di xenotrapianto di sarcoma umano.
L ‘ associazione ha dimostrato PFS e OS superiori (26,5 mesi vs. 14,7 mesi; HR stratificato = 0,46; IC al 95%, 0,3-0,71) rispetto a doxorubicina e placebo tra 129 pazienti nello studio di fase 2.
Nello studio di fase 3 per confermare il beneficio della OS, i ricercatori hanno assegnato in modo casuale 509 pazienti (età mediana, 57 anni; 41.8% uomini) con sarcoma dei tessuti molli localmente avanzato o metastatico fino a otto cicli di doxorubicina della durata di 21 giorni (75 mg/m2 il giorno 1) con olaratumab (20 mg/kg nei giorni 1 e 8 del ciclo 1, 15 mg/kg nei giorni 1 e 8 dei cicli successivi; n = 258) o placebo (n = 251).
Il trattamento con olaratumab o placebo è continuato fino alla progressione della malattia.
Quasi la metà dei pazienti nello studio (46%) aveva leiomiosarcoma, mentre il 17,9% aveva liposarcoma, il 12,6% aveva sarcoma pleomorfo e il 23,6% aveva altri sottotipi. I ricercatori hanno stratificato la randomizzazione per istologia, punteggio di performance ECOG della terapia sistemica precedente e area geografica.
L’OS nella popolazione intent-to-treat e / o nel sottoinsieme di leiomiosarcoma di tale popolazione fungeva da endpoint primario. Lo studio sarebbe considerato positivo se entrambi gli endpoint fossero stati raggiunti. Gli endpoint secondari includevano PFS, tasso di risposta oggettiva, sicurezza e farmacocinetica.
Lo studio non ha raggiunto il suo endpoint primario, con OS mediana di 20,4 mesi nel braccio olaratumab e 19,7 mesi nel braccio placebo (HR = 1,05; IC al 95%, 0,84-1.3) nella popolazione intent-to-treat e 21,6 mesi vs. 21,9 mesi nel sottoinsieme del leiomiosarcoma (HR = 0,95; IC al 95%, 0,69-1,31).
I pazienti che hanno ricevuto olaratumab rispetto al placebo hanno dimostrato una PFS mediana più breve sia nel gruppo intent-to-treat (5,4 mesi vs. 6,8 mesi; HR = 1,23; IC al 95%, 1,01-1,5) sia nel sottogruppo leiomiosarcoma (4,3 mesi vs. 6,9 mesi; HR = 1,22; IC al 95%, 0,92-1,63). Anche l’ORR è risultato inferiore con olaratumab rispetto al placebo in entrambi i gruppi (intent-to-treat, 14% vs 18,3%; sottoinsieme di leiomiosarcoma, 13,4% vs 22,6%).
I gruppi olaratumab e placebo hanno dimostrato tassi simili di eventi avversi, tra cui neutropenia (qualsiasi grado, 55,3% vs. 57,8%; grado 3 o superiore, 46,3% vs. 49%), nausea (qualsiasi grado, 59,5% vs. 66,7%; grado 3 o superiore, 2,7% vs. 2,4%) e anemia (qualsiasi grado, 42,8% vs. 45,4%; grado 3 o superiore, 13,6% contro 12,4%).
“Lilly è rimasta sorpresa e delusa dal fatto che Lartruvo non abbia migliorato la sopravvivenza per i pazienti con sarcoma avanzato dei tessuti molli in questo studio”, Anne White, presidente di Lilly Oncology presso Eli Lilly and Co., ha detto in una dichiarazione pubblicata sul sito web della società. “Lilly si impegna ad aiutare le persone che hanno sarcoma dei tessuti molli e studieremo attentamente i dati dettagliati nel tentativo di comprendere meglio i diversi risultati tra i due studi. Siamo grati per i pazienti e i medici che hanno partecipato allo studio ANNOUNCE.”
Tap ha detto che lo studio di fase 2 potrebbe aver avuto risultati diversi a causa della sua piccola dimensione del campione e dei trattamenti specifici del sottotipo che potrebbero aver influenzato i tassi di OS.
” era uno studio di fase 3 ben controllato e condotto che non è riuscito a soddisfare il suo endpoint primario del sistema operativo in tutte le istologie del sarcoma dei tessuti molli o nella popolazione di leiomiosarcoma”, ha detto Tap. “Dopo la lettura dei dati, lo sponsor dello studio e le agenzie di regolamentazione globali hanno raccomandato che nessun nuovo paziente inizi olaratumab. Il ritiro di olaratumab è già in corso.”- di John DeRosier
Riferimento:
Tap WD, et al. Abstract LBA3. Presentato a: ASCO Annual Meeting; 31 maggio-4 giugno 2019; Chicago.
Informazioni integrative: Tap riporta la proprietà delle azioni in Atropos Pharmaceuticals e Certis Oncology Solutions e ruoli di consulenza / consulenza con e / o finanziamenti di ricerca da Agios, BioAtla, Blueprint Medicines, Daiichi Sankyo, Deciphera, Eisai, Eli Lilly, EMD Serono, GlaxoSmithKline, Immune Design, Janssen, Loxo Oncology, Nonocell, Novartis, Plexxikon e Tracon Pharmaceuticals. Si prega di consultare l’abstract per le informazioni finanziarie rilevanti di tutti gli altri autori.
Prospettiva
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Bobby Liaw , MD
xmlns=” http://www.w3.org/1999/xhtml Alcune delle delusioni con questi risultati sono dovute alle forti differenze che abbiamo visto in precedenti studi riguardanti il beneficio del sistema operativo con olaratumab. Siamo rimasti delusi nel vedere qualcosa che avevamo così tante speranze di non funzionare, specialmente in una malattia che è molto difficile da trattare e dove non abbiamo visto molti cambiamenti innovativi nel trattamento per un bel po ‘ di tempo. xmlns = “http://www.w3.org/1999/xhtml Questo mostra le difficoltà nel leggere troppo negli studi di fase 2. Il numero di pazienti maturati a questi studi sarà significativamente inferiore. xmlns=”http://www.w3.org/1999/xhtml Parte del problema è che il sarcoma dei tessuti molli è un campo di istologie molto vario ed eterogeneo. Molte persone come me sentono che tutti questi sottotipi di sarcomi sono malattie diverse di per sé, quindi nel raggrupparli insieme, lo studio di fase 2 potrebbe non essere stato in grado di catturare i veri risultati. Poiché ha accumulato più pazienti, lo studio è stato in grado di catturare una sottosezione più realistica della malattia. xmlns = “http://www.w3.org/1999/xhtml Questo farmaco non è qualcosa che dovremmo offrire ai nostri pazienti in prima linea. Probabilmente abbiamo bisogno di creare sperimentazioni più specifiche per la malattia. Il targeting di specifiche debolezze genomiche e lo sfruttamento di diversi obiettivi contribuiranno a spingere in avanti il campo della gestione del sarcoma dei tessuti molli.
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