Fisiopatologia / International Osteoporosis Foundation
Gli ormoni sono forse i modulatori più cruciali della formazione ossea. È ben noto che l’estrogeno Lindsay, R., Prevenzione e trattamento dell’osteoporosi. Lancet, 1993. 341 (8848): p. 801-5.
. labbra dell’ormone paratiroideo, P., fisiologia della vitamina D. Prog Biophys Mol Biol, 2006. 92(1): p. 4-8
. e in misura minore testosterone direttamente o indirettamente attraverso la conversione in estrogeni Seeman, E., La base strutturale della fragilità ossea negli uomini. Bone, 1999. 25(1): p. 143-7.
Van Pottelbergh, I., et al., Stato steroide del sesso perturbato in uomini con osteoporosi idiopatica ed i loro figli. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(10): p. 4949-53.
. sono essenziali per lo sviluppo e la manutenzione ottimali dell’osso. Di questi, l’estrogeno è ora creduto di avere l’effetto più diretto sulle cellule ossee, interagendo con proteine specifiche, o recettori, sulla superficie di osteoblasti e osteoclasti Zallone, A., azioni estrogeniche dirette e indirette su osteoblasti e osteoclasti. Ann N Y Acad Sci, 2006. 1068: p. 173-9
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Questa interazione dà il via a una complessa catena di eventi all’interno delle cellule, aumentando l’attività degli osteoblasti, mentre allo stesso tempo interferire con degli osteoblasti degli osteoclasti comunicazione – una delle ironie di rimodellamento osseo è che gli osteoblasti rilascio di fattori che stimolano la osteoclasti e unità di riassorbimento osseo, come vedremo in seguito.
Gli effetti degli estrogeni sono mediati attraverso uno specifico tipo di recettore della superficie cellulare chiamato recettore degli estrogeni alfa (ERa), che lega e trasporta l’ormone nel nucleo della cellula dove il complesso recettore-ormone agisce come un interruttore per attivare specifici geni. I recettori ERa si trovano sulla superficie degli osteoblasti, così come l’alfa del recettore correlato al recettore degli estrogeni (ERRa), che può svolgere un ruolo ausiliario nella regolazione delle cellule ossee Bonnelye, E. e J. E. Aubin, recettore alfa correlato al recettore degli estrogeni: un mediatore della risposta degli estrogeni nell’osso. J Clin Endocrinol Metab, 2005. 90(5): p. 3115-21.
. Studi recenti suggeriscono anche che la globulina legante l’ormone sessuale (SHBG), che facilita l’ingresso di estrogeni nelle cellule, può anche svolgere un ruolo di supporto Goderie-Plomp, HW, et al., Ormoni sessuali endogeni, globulina legante gli ormoni sessuali e rischio di fratture vertebrali incidenti negli uomini e nelle donne anziani: lo studio di Rotterdam. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(7): p. 3261-9.
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L’estrogeno, naturalmente, viene prodotto e secreto nel flusso sanguigno a una certa distanza dall’osso e ha anche effetti profondi su altri tessuti, come l’utero e il seno. Ma ci sono altre molecole di segnalazione prodotte localmente che hanno effetti profondi sulla fisiologia ossea.
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Prostaglandins, particularly prostaglandin E2 (PGE2), stimulate both resorption and formation of bone Pilbeam, C.C., J.R. Harrison, and L.G. Raisz, Chapter 54 – Prostaglandins and Bone Metabolism, in Principles of Bone Biology (Second Edition), J.P. Bilezikian, L.G. Raisz, and G.A. Rodan, Editors. 2002, Academic Press: San Diego. p. 979-994
. PGE2 è un lipido che si forma in varie cellule ossee da un precursore chiamato acido arachidonico. Il primo passo sulla sintesi della PGE2 viene effettuato da un enzima chiamato cicloossigenasi 2 (COX2) e gli inibitori di questo enzima possono prevenire la formazione ossea in risposta a stress meccanici negli animali Forwood, M. R., inducibile cicloossigenasi (COX-2) media l’induzione della formazione ossea mediante carico meccanico in vivo. J Bone Miner Res, 1996. 11(11): p. 1688-93.
. La PGE2 può essere necessaria per la formazione ossea indotta dall’esercizio.
Vi sono prove che il rischio di frattura è aumentato nelle persone che assumono farmaci antinfiammatori non steroidei che inibiscono COX-2 Carbone, L. D., et al., Associazione tra densità minerale ossea e uso di farmaci antinfiammatori non steroidei e aspirina: impatto della selettività della cicloossigenasi. J Bone Miner Res, 2003. 18 (10): p. 1795-802
può anche aumentare. Un altro insieme di molecole lipidiche che sembrano regolare il rimodellamento osseo sono i leucotrieni. Derivati anche dall’acido arachidonico, questi sono stati trovati per ridurre la densità ossea nei topi Traianedes, K., et al., i metaboliti della 5-lipossigenasi inibiscono la formazione ossea in vitro. Endocrinologia, 1998. 139(7): p. 3178-84.
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Il modo in cui uno di questi ormoni ha un impatto sul rimodellamento osseo dipende da come alterano l’attività degli osteoclasti e / o degli osteoblasti. Specifici recettori della superficie cellulare aiutano a trasmettere segnali dalle cellule ossee esterne nel nucleo cellulare, dove diversi geni che regolano l’attività cellulare possono essere attivati o disattivati. Questi includono recettori per le proteine morfogenetiche ossee (BMPS) una famiglia di proteine che sono potenti induttori della formazione ossea.
I recettori BMP sono stati trovati sulla superficie delle cellule precursori degli osteoblasti Mbalaviele, G., et al., Beta-catenin e BMP-2 sinergizzano per promuovere la differenziazione di osteoblast e la nuova formazione dell’osso. J Cell Biochem, 2005. 94(2): p. 403-18.
. Un altro recettore della superficie cellulare chiamato recettore della proteina 5 correlata alla lipoproteina a bassa densità (LDL) (LRP5), un recettore Wnt, può anche essere importante per la formazione ossea perché la perdita di LRP5 negli animali porta a grave osteoporosi Gong, Y., et al., La proteina correlata al recettore LDL 5 (LRP5) influenza l’accumulo osseo e lo sviluppo dell’occhio. Cell, 2001. 107(4): p. 513-23.
. I ricevitori di BMP e LRP5 possono cooperare per stimolare gli osteoblasti in azione, sebbene esattamente come questo potrebbe accadere non sia stato chiarito.
La sclerostina, prodotto del gene SOST ed espresso dagli osteociti, si lega al recettore LRP5 / 6 sugli osteoblasti e inibisce la segnalazione Wnt, portando ad una diminuzione della formazione ossea Bonewald, L. F., L’osteocita stupefacente. J Bone Miner Res, 2011. 26(2): p. 229-38.
Li, X., et al., la sclerostina lega a LRP5 / 6 ed antagonizza la segnalazione canonica di Wnt. J Biol Chem, 2005. 280(20): p. 19883-7.
. L’ormone paratiroideo (PTH) e il carico meccanico diminuiscono la secrezione di sclerostina da parte degli esteociti Bellido, T., et al., L’elevazione cronica di ormone paratiroideo in topi riduce l’espressione di sclerostin da osteocytes: un meccanismo novello per controllo ormonale di osteoblastogenesis.Endocrinologia, 2005. 146(11): p. 4577-83.
Robling, A. G., et al., La stimolazione meccanica di osso in vivo riduce l’espressione di osteocyte di Sost / sclerostin. J Biol Chem, 2008. 283(9): p. 5866-75.
. Un anticorpo contro la sclerostina è stato sviluppato come potenziale farmaco con potenti proprietà sulla resistenza ossea. Read more on anabolics as treatments.
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Un recettore di superficie cellulare chiamato RANK (per attivatore del recettore di NFkB) spinge le cellule precursori degli osteoclasti a svilupparsi in osteoclasti completamente differenziati quando RANK viene attivato dal suo partner affine RANK ligand (RANKL) Yasuda, H., et al., il fattore di differenziazione di Osteoclast è un ligando per osteoprotegerin / osteoclastogenesis-il fattore inibitorio ed è identico a TRANCE / RANKL. Proc Natl Acad Sci U S A, 1998. 95(7): p. 3597-602.
Lacey, D. L., et al., Il ligando osteoprotegerin è una citochina che regola la differenziazione e l’attivazione dell’osteoclasto. Cell, 1998. 93(2): p. 165-76.
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RANKL, infatti, è prodotto dagli osteoblasti ed è una delle forse molte molecole di segnalazione che facilitano il cross-talk tra osteoblasti e osteoclasti e aiutano a coordinare il rimodellamento osseo Theill, L. E., W. J. Boyle e J. M. Penninger, RANK-L e RANK: T cells, bone loss, and mammalian evolution. Annu Rev Immunol, 2002. 20: pag. 795-823.
. Osteoprotegerina, un’altra proteina rilasciata dagli osteoblasti Suda, T., et al., Modulazione della differenziazione e della funzione degli osteoclasti da parte dei nuovi membri del recettore del fattore di necrosi tumorale e delle famiglie di ligandi. Endocr Rev, 1999. 20(3): p. 345-57.
, può anche legarsi a RANKL, agendo come esca per impedire a RANK e RANKL di entrare in contatto. L’equilibrio di RANKL / osteoprotegerin può essere cruciale nell’osteoporosi. Infatti, studi su animali hanno dimostrato che l’aumento della produzione di osteoprotegerina porta ad un aumento della massa ossea, mentre la perdita della proteina porta all’osteoporosi e all’aumento delle fratture Bucay, N., et al., i topi con carenza di osteoprotegerina sviluppano osteoporosi precoce e calcificazione arteriosa. Genes Dev, 1998. 12 (9): p. 1260-8.
. Gli inibitori di RANKL inoltre hanno indicato la promessa come trattamento potenziale per osteoporosi in esseri umani.
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Negli ultimi anni è stato scoperto anche un secondo sistema di segnalazione cellulare complementare che aiuta la formazione e l’attivazione degli osteoclasti. In assenza della proteina DNAX-attivante 12 (DAP12) e della catena γ comune del recettore Fc (FcRy), due recettori della superficie cellulare, i topi sviluppano un’osteoporosi grave – l’esatto opposto dell’osteoporosi – caratterizzata da un drammatico aumento della densità ossea Mocsai, A., et al., Le proteine dell’adattatore immunomodulatorio DAP12 e la catena gamma del recettore Fc (FcRgamma) regolano lo sviluppo di osteoclasti funzionali attraverso la tirosina chinasi Syk. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004. 101(16): p. 6158-63.
Koga, T., et al., I segnali costimulatory mediati dal motivo di ITAM cooperano con RANKL per omeostasi dell’osso. Natura, 2004. 428 (6984): p. 758-63.
. Questi due recettori della superficie cellulare interagiscono con un gruppo di proteine nella cellula chiamato ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif) proteine adattatore per causare un aumento del calcio intracellulare.
Gli studi suggeriscono che le vie RANK / RANKL e ITAM-mediate hanno cooperato per indurre l’attività completa degli osteoclasti. Queste due vie possono convergere per attivare una proteina chiamata fattore nucleare delle cellule T attivate (NFAT) c1. NFATc1 funge da interruttore principale per il riassorbimento osseo perché accende i geni che le cellule precursori degli osteoclasti hanno bisogno di diventare osteoclasti pienamente attivi Takayanagi, H., Visione meccanicistica della differenziazione degli osteoclasti in osteoimmunologia. J Mol Med (Berl), 2005. 83(3): p. 170-9.
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