Gli effetti pleiotropici delle statine: una panacea?
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punto di riferimento studi clinici come la Scandinavian Simvastatin Survival Study (noto anche come 4S), il West of Scotland Coronary Prevention Study, a Lungo Termine l’Intervento con Pravastatina nella Malattia Ischemica di Prova, Heart Protection Study, e il Colesterolo e Ricorrenti Eventi di Prova hanno rafforzato l’utilità della 3-idrossi-3-metil glutaril coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, o statine per la prevenzione primaria e secondaria delle malattie cardiovascolari.1-5 Studi recenti suggeriscono che le statine hanno effetti pleiotropici, o, in questo caso, effetti al di là semplicemente una riduzione del colesterolo. Recenti studi di casi in vitro, in vivo e dati epidemiologici hanno suggerito che questi effetti pleiotropici sono responsabili dei benefici delle statine in una varietà di condizioni non cardiache, come cancro, malattie infettive, malattia di Alzheimer (AD), broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e altre malattie a funzione polmonare, nefropatia indotta da contrasto (CIN) e sindrome dell’ovaio policistico (PCOS). Ad oggi, non sono state tratte conclusioni forti sul posto appropriato per le statine nel trattamento di queste malattie. Questo articolo mira a educare i professionisti della farmacia sui dati scientifici più recenti, sulla letteratura clinica e sugli usi delle statine per queste condizioni.
Meccanismi d’azione pleiotropici
Le statine hanno dimostrato di avere azioni antiproliferative, antinfiammatorie e immunomodulatorie; migliorare la disfunzione endoteliale; e migliorare la disponibilità di ossido nitrico (NO).6 Statine inibiscono la HMG-CoA reduttasi dalla conversione di HMG-CoA in mevalonato, che è il passo limitante della sintesi del colesterolo.7 Questa inibizione impedisce ulteriormente la sintesi di importanti isoprenoidi a valle, come il farnesil pirofosfato e il geranilgeranil pirofosfato, che sono importanti componenti lipidici per la modifica post-traslazionale di piccole proteine GTPasi come Ras e Rho. Queste piccole proteine guanosine trifosfato (GTP)–leganti hanno azioni importanti nelle vie di segnalazione intracellulari coinvolte con cancro, infiammazione e immunomodulazione.8
Molte ricerche sono state condotte per delineare le azioni antinfiammatorie delle statine. Lee et al hanno dimostrato che l’azione antinfiammatoria dell’atorvastatina era dovuta all’inibizione dell’isoprenilazione di Ras e Rho, che causava ulteriormente l’inibizione delle cascate di segnalazione infiammatoria e dell’espressione genica.9 Cho et al hanno riportato l’inibizione del fattore nucleare-kappa B (NF-kB), che aiuta a spiegare gli effetti antinfiammatori delle statine.10 (NF-kB è un fattore di trascrizione che è coinvolto nell’infiammazione, nella risposta alle infezioni, nel cancro e nei disturbi autoimmuni.) Le statine inoltre sono state indicate per causare il upregulation di NO sintasi endoteliale e per indurre l’espressione di eme oxygenase-1, una proteina di sforzo-risposta.8 Uno studio recente ha mostrato che simvastatina e fluvastatina riducevano selettivamente le interazioni P-selectina– e E-selectina–mediata tra cellule endoteliali e neutrofili bloccando l’espressione cellulare-superficie delle molecole di adesione, che sono implicate nell’infiammazione.11 La somministrazione di statine è stata associata all’esaurimento dei monociti del sangue periferico, che svolgono un ruolo fondamentale nella risposta immunitaria.12 statine hanno anche dimostrato di ridurre i livelli di interleuchina-6, fattore di necrosi tumorale-alfa e interferone-gamma, tutti associati alla cascata infiammatoria.
Diversi studi recenti hanno dimostrato gli effetti antitumorali delle statine. Cho et al hanno riferito che la simvastatina ha indotto l’apoptosi nelle cellule tumorali del colon umano agendo sulla via NF-kB.10 Hanno anche scoperto che la simvastatina inibiva l’angiogenesi mediata dal fattore di crescita endoteliale vascolare e preveniva il cancro del colon associato alla colite in un modello murino.10 Un risultato simile è stato visto in una linea cellulare di linfoma di Hodgkin (HL), dove la simvastatina ha indotto l’apoptosi nelle cellule HL e ha compromesso la crescita del tumore HL.13 L’attività antitumorale delle statine è stata riportata in combinazione con l’inibitore del recettore del fattore di crescita epidermico gefitinib; gefit inib più lovastatina ha dimostrato effetti citotossici potenziati contro il carcinoma a cellule squamose, il carcinoma del colon, il carcinoma polmonare non a piccole cellule e le cellule del glioblastoma.7 Lovastatina e simvastatina sono stati scoperti per aumentare l’attività fagocitaria dei fagociti del sangue periferico; si pensa che questa azione svolga un ruolo nelle azioni immunomodulanti delle statine.14
Si ritiene che gli effetti neuroprotettivi delle statine siano causati dai loro effetti antinfiammatori sulle proteine GTPasi, ma dati recenti suggeriscono ulteriori meccanismi d’azione. Haviv et al hanno concluso che l’uso di simvastatina ha ritardato significativamente l’insorgenza della malattia da prioni nei topi promuovendo un equilibrio generale dell’attività di chemochina e citochina indotta da microgliali.15 Indipendentemente dalle azioni di abbassamento del colesterolo, la simvastatina ha causato l’arresto del ciclo cellulare nella fase G1/S nei linfociti AD-vulnerabili.È stato dimostrato che 16 statine limitano la produzione di beta-amiloide (responsabile delle placche beta-amiloidi dell’AD) attraverso azioni sull’isoprenilazione della proteina.17 Come notato sopra, esiste un’abbondanza di ricerche in vivo e in vitro che supportano gli effetti pleiotropici delle statine nell’infiammazione, nella risposta immunitaria e nella proliferazione, ma l’analisi dei dati clinici ed epidemiologici non ha prodotto un chiaro beneficio clinico.
Statine e malattie specifiche
Cancro: A causa degli effetti antiproliferativi e immunomodulanti riportati dalle statine, i ricercatori hanno suggerito che questi agenti potrebbero avere un beneficio clinico nel cancro. Mentre studi di casi iniziali e analisi epidemiologiche suggerivano che le statine riducevano l’incidenza del cancro, diverse recenti meta-analisi hanno concluso che l’uso di statine non era associato a un ridotto rischio di cancro.18-20 Alcuni ricercatori hanno sostenuto che questa conclusione potrebbe non essere valida perché gli studi inclusi nelle meta-analisi non erano progettati per valutare le statine come agente preventivo per il cancro e l’età media inferiore a 65 anni e il follow-up inferiore a cinque anni potrebbero essere stati inadeguati per rilevare una differenza nell’incidenza del cancro tra i consumatori di statine e i non consumatori.19 Un recente studio retrospettivo a lungo termine di Farwell et al su una popolazione di U. S. i veterani hanno mostrato un rischio complessivo ridotto di cancro negli utenti di statine rispetto ai non utenti, con la riduzione del rischio più significativa che si verifica nei tumori del polmone e del colon.21
Sebbene le precedenti meta-analisi abbiano valutato il rischio complessivo di cancro di qualsiasi tipo, molti studi stanno ora studiando il rischio di tumori specifici. I dati più abbondanti sono stati raccolti sulle statine e sui tumori della mammella, del colon e del polmone. In un recente studio multicentrico, basato sulla popolazione, case-control, Pocobelli et al hanno concluso che l’uso di statine non era associato a un ridotto rischio di cancro al seno, ma hanno notato che l’uso individuale di fluvastatina era associato a un ridotto rischio di cancro al seno (odds ratio 0,5, IC al 95% 0,3-0,8).22 È interessante notare che un altro studio ha rilevato una riduzione del 18% del rischio di cancro al seno in pazienti che assumevano statine idrofobiche (simvastatina, fluvastatina e lovastatina) rispetto a nessuna riduzione in quelli che assumevano statine idrofile.Questo risultato è stato confermato in uno studio che ha rilevato una ridotta incidenza di cancro nei pazienti che assumevano statine idrofobiche rispetto a statine idrofile.24 Questi risultati hanno portato gli autori a suggerire che ulteriori studi sugli effetti delle singole statine sull’incidenza del cancro potrebbero essere giustificati.23,24
L’uso di statine per il cancro del colon è stato valutato in diversi studi di grandi dimensioni. Vinogradova et al hanno riferito che l’uso prolungato di statine non è stato associato a un ridotto rischio di cancro del colon-retto (O 0,94, IC 95% 0,79-1,11).25 Una meta-analisi di sei studi randomizzati e controllati e tre studi prospettici di coorte non ha trovato evidenza di un rischio ridotto di cancro del colon, ma l’analisi di nove studi caso–controllo retrospettivi ha mostrato una riduzione del rischio dell ‘ 8% nel cancro del colon-retto (rischio relativo 0,92, IC al 95% 0,89-0,95). Quando tutti i 18 studi sono stati combinati, c’era un rischio ridotto statisticamente significativo di cancro del colon-retto (RR 0,92, IC 95% 0,90-0,95).26 In un’analisi caso–controllo retrospettiva di 1.809 pazienti, Coogan et al non hanno rilevato un rischio complessivo ridotto di cancro del colon con l’uso di statine, ma hanno notato una riduzione statisticamente significativa del cancro del colon allo stadio IV in pazienti che erano stati trattati con statine (o 0,49, IC al 95% 0,26-0,91).27 Questi risultati hanno spinto gli autori a suggerire ulteriori studi, poiché un beneficio terapeutico delle statine può esistere anche se uno preventivo non lo fa.27
Oltre ai risultati di Farwell et al, un ampio studio di U. S. i veterani hanno determinato che l’uso di statine per più di sei mesi ha portato a una riduzione del 55% del rischio di cancro ai polmoni (O 0,45, 95% CI 0,42-0,48, P <.01).28 Inoltre, questo effetto è stato visto in tutti i gruppi di età e razziali.28
L’efficacia delle statine nel ridurre il rischio di cancro è ancora in discussione. Mentre molti ricercatori non sono d’accordo sul fatto che le statine conferiscano un beneficio nel cancro, tutti suggeriscono la necessità di studi clinici randomizzati per chiarire completamente il ruolo delle statine nella prevenzione e nel trattamento del cancro. In questo momento, vengono condotti più di 20 studi clinici per valutare l’utilità delle statine per il cancro.29
Malattie infettive: L’uso di statine per le malattie infettive è stato valutato principalmente in sepsi, polmonite e influenza. Una recente meta-analisi ha indicato un beneficio dalle statine nei pazienti settici.30 Falagas et al hanno scoperto che la maggior parte degli studi esaminati suggeriva un vantaggio clinicamente significativo delle statine per quanto riguarda la mortalità nei pazienti con batteriemia o polmonite acquisita in comunità, un ridotto rischio di sepsi e un ridotto rischio di polmonite.30 In una revisione della letteratura, Gao et al hanno concluso che esistono prove da studi basati su cellule, modelli animali di sepsi e studi clinici osservazionali che l’uso di statine in pazienti settici potrebbe essere utile.31 Gli autori di entrambi gli studi ammettono che sono necessari ulteriori studi prospettici per trarre una conclusione sicura sull’uso delle statine nella sepsi, ma le prove attuali non possono essere trascurate.30,31 È interessante notare che Yang et al hanno riferito che le statine non hanno comportato un aumento del tasso di sopravvivenza 30-day dei pazienti asiatici settici che erano utenti di statine, suggerendo inoltre che gli studi futuri dovrebbero valutare la razza o l’etnia.32
Un ampio studio di coorte abbinato e due studi caso–controllo separati hanno recentemente rilevato un rischio significativamente ridotto di morte per influenza o polmonite in pazienti con statine a dose moderata (hazard ratio 0,61, IC 95% 0,41-0,92). Lo studio ha anche indicato che il beneficio correlato alle statine della riduzione della mortalità in questi pazienti non è stato spiegato da una riduzione osservata nel rischio di mortalità correlato alla BPCO.33 Come nel caso delle infezioni batteriche, lo specifico ruolo protettivo delle statine nell’influenza deve essere convalidato con studi clinici prospettici randomizzati.
AD: Molto dibattito ha avuto luogo per quanto riguarda il ruolo statine possono svolgere nella prevenzione e nel trattamento di AD. Nello studio di trattamento per abbassare il colesterolo nella malattia di Alzheimer, l’uso di atorvastatina è stato associato a un miglioramento della cognizione e della memoria dopo sei mesi di trattamento e questo beneficio è persistito a un anno (P = .003).34 Altri studi retrospettivi hanno suggerito che le statine hanno un effetto protettivo contro l’AD.35,36 Una coorte basata sulla comunità di soggetti afroamericani 1,146 è stata esaminata per il declino cognitivo e l’uso di statine.37 L’uso di statine al basale è stato associato a un minore declino cognitivo (P = .0177), e la regressione logistica ha mostrato una riduzione non significativa della demenza incidente con l’uso di statine (O 0.32, P = .0673). Quando l’uso di statine nel tempo è stato studiato, il beneficio non è stato chiaro, indicando che un vantaggio significativo è rimasto solo per i pazienti che hanno interrotto l’uso di statine prima del follow-up, rispetto a quelli con uso continuo e quelli che hanno iniziato l’uso dopo il basale.37 Un totale di 929 anziani clero iscritti allo studio Ordini religiosi sono stati valutati per incidente AD, cambiamento nella funzione cognitiva, e neuropatologia. I pazienti sono stati valutati annualmente fino a 12 anni. I risultati finali non hanno trovato alcuna relazione tra statine e AD incidente o cambiamento nella cognizione globale.38 Gli autori hanno commentato che i loro risultati devono essere replicati in una popolazione più diversificata, ma che i risultati aggiungono alla crescente evidenza della mancanza di benefici per le statine per l’AD.38
Malattie respiratorie: a causa delle loro postulate azioni antinfiammatorie, le statine sono state studiate per l’uso nella BPCO e in altre malattie polmonari associate a danni infiammatori. Uno studio Veterans Affairs (VA) che valuta l’effetto delle statine sulla funzione polmonare nei fumatori attuali ed ex ha mostrato un declino più lento della funzione polmonare (volume espiratorio forzato in 1 s e capacità vitale forzata ) in pazienti con malattia respiratoria ostruttiva o restrittiva che hanno assunto statine rispetto ai non utenti (P <.05).39 Lo studio ha anche rilevato una diminuzione delle visite al pronto soccorso correlate alle vie respiratorie negli utilizzatori di statine rispetto ai non utilizzatori (P = .01).39 Alexeeff et al, nello studio sull’invecchiamento normativo VA, hanno concluso che le statine conferivano un effetto protettivo sulla funzione polmonare negli anziani indipendentemente dalla storia del fumo (P <.001).40 I tassi di declino di FVC e FEV1 sono stati ridotti di almeno il 50% nei quitters di lunga data e nei quitters recenti che assumevano statine rispetto a quelli che non lo erano.40 Una recente analisi basata sulla popolazione in Giappone ha rilevato una correlazione negativa statisticamente significativa con la BPCO (r = 0.574, P <.0001), suggerendo che le statine hanno un effetto benefico sull’incidenza della mortalità da BPCO.In uno studio condotto da Frost et al, vi è stato un rischio drasticamente ridotto di morte per BPCO tra i consumatori di statine rispetto ai non consumatori (HR 0,23, IC al 95% 0,13-0,42).33 Ad oggi, il ruolo delle statine nella BPCO e il mantenimento della funzione polmonare non è completamente definito, ma recenti prove indicano un significativo effetto protettivo. Attualmente, ci sono più di 40 studi clinici che valutano l’uso di statine in condizioni respiratorie; una volta pubblicati questi risultati, emergerà un quadro più chiaro.29 CIN: Le statine sono state valutate per la prevenzione del CIN a causa dei loro effetti sul sistema NO e sulle azioni di scavenger dei radicali liberi. Tre studi hanno convalidato l’utilità delle statine preprocedurali per ridurre la CIN in pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI). Attallah et al, in uno studio su 250 pazienti che hanno ricevuto statine preprocedurali e 752 che non lo hanno fatto, hanno riportato una diminuzione statisticamente significativa della creatinina sierica postprocedurale (P = .001), durata del soggiorno (P = .01), e casi di insufficienza renale acuta (P = .028) negli utenti di statine rispetto ai non utenti.42 Khanal et al hanno scoperto che, su 29.409 pazienti con PCI, quelli che ricevevano statine preproceduralmente avevano una significativa riduzione della CIN (O 0,87, 95% CI 0,77-0,99, P = .03) rispetto a quelli che non ricevono statine.43 Un’analisi a lungo termine dell’uso di statine per CIN ha determinato che i pazienti trattati con statine avevano un rischio di CIN ridotto del 90% (P <.0001) e una migliore clearance della creatinina postprocedurale (P <.0001), e che la sopravvivenza libera da eventi a quattro anni era migliore nei pazienti trattati con statine che non sviluppavano CIN (P <.015).44 PCOS: Si ritiene che le statine siano benefiche per la PCOS a causa dei loro effetti positivi sull’insulina, sullo stress ossidativo e sui fattori infiammatori.45 Diversi studi hanno riportato i benefici delle statine nella PCOS. Duleba et al hanno trovato che i pazienti PCOS che hanno ricevuto simvastatina più un contraccettivo orale (OC) rispetto a quelli che hanno ricevuto OC da solo avevano diminuito i livelli di testosterone (P =.006), livelli ridotti dell’ormone luteinizzante (LH) (P = .02), e un rapporto LH–follicolo ormone stimolante diminuito (P = .02).Un altro studio di confronto tra simvastatina più OC versus OC da solo ha determinato che i pazienti che ricevevano la combinazione presentavano migliori risultati clinici e marcatori biochimici rispetto ai pazienti che ricevevano OC da soli.47 Sulla base dei dati attuali, le statine sembrano avere un ruolo come terapia aggiuntiva per PCOS.
Il ruolo del farmacista
Esiste una considerevole quantità di dati riguardanti i meccanismi d’azione delle statine e gli effetti pleiotropici e il loro uso in una varietà di condizioni. Poiché i farmacisti sono spesso i fornitori di assistenza sanitaria più accessibili per i pazienti, è importante comprendere i recenti progressi scientifici e tenere il passo con l’ultima letteratura clinica.
Le statine non sono più indicate semplicemente per ridurre i livelli di colesterolo. I risultati attuali suggeriscono la loro utilità per alcuni tipi di cancro (polmone, seno, colorettale); malattie infettive come sepsi, polmonite e influenza; BPCO e mantenimento della funzione polmonare; CIN; e PCOS. Le statine possono essere utili per i pazienti con queste condizioni e i farmacisti dovrebbero educare i pazienti sul loro uso appropriato. È altrettanto importante riconoscere che i risultati attuali non indicano un beneficio clinico per altri tipi di cancro o per l’AD. I farmacisti dovrebbero educare gli operatori sanitari e i pazienti sugli attuali dati clinici e sulla mancanza di supporto per l’uso delle statine in queste condizioni, poiché l’uso ingiustificato di statine non è privo di rischi.
La maggior parte della letteratura clinica recensita per gli effetti delle statine su varie condizioni non cardiache si basa su dati osservazionali retrospettivi, quindi è importante ricordare che tali studi hanno un pregiudizio intrinseco e che conclusioni forti non possono sempre essere tratte da questi set di dati. Al momento attuale, sono in corso studi clinici prospettici randomizzati multipli per esaminare l’effetto delle statine su molte delle condizioni sopra menzionate. Fino a quando questi risultati non saranno pubblicati, il ruolo preciso delle statine in condizioni non cardiache non può essere completamente noto.
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