Questa revisione sistematica protocollo è redatto secondo il Preferito di Reporting Elementi per una Revisione Sistematica e una Meta-Analisi di Protocolli (PRISMA-P) istruzione . Il protocollo di revisione è stato registrato sul sito web PROSPERO (http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.php?ID=CRD42017084400) il 19 dicembre 2017 (CRD42017084400). Tutti gli strumenti metodologici da utilizzare in questa recensione sono approvati dal gruppo Cochrane prognosi Metodi.

Criteri per considerare gli studi per questa revisione

I criteri di inclusione ed esclusione per questa revisione sono riassunti di seguito.

Tipi di studi

articoli di ricerca Originali sulla validazione esterna del CUORE, il punteggio sarà eleggibile per questa recensione. Saranno esclusi gli studi di derivazione e validazione dell’intervallo. Studi randomizzati controllati, studi osservazionali prospettici e studi osservazionali retrospettivi saranno presi in considerazione per l’inclusione. Per includere uno studio retrospettivo, i valutatori dell’anamnesi del paziente e dell’ECG devono essere accecati dall’esito della MAZZA. Se questo non è chiaramente indicato nella metodologia dello studio, gli autori saranno contattati per chiarire se i valutatori sono stati opportunamente accecati. Se l’incertezza riguardante l’accecamento persiste a seguito di un tentativo di contattare gli autori dello studio, lo studio sarà escluso da questa recensione. Non ci saranno restrizioni sulla lingua o sui tempi di pubblicazione.

Tipi di partecipanti

Gli studi che valutano i pazienti con possibile ACS (vedere Tabella 4) alla valutazione iniziale del medico in un’unità di ED o dolore toracico saranno presi in considerazione per l’inclusione. Le unità di dolore toracico esistono in alcune, ma non in tutte le giurisdizioni. Queste unità sono situate tipicamente dentro o vicino al ED e forniscono una regolazione per l’osservazione e l’indagine dei pazienti acuti di dolore toracico . Poiché la nostra popolazione di interesse comprende tutti i pazienti che presentano a una DE con possibile ACS, studi che valutano solo un sottoinsieme della popolazione di interesse (ad es. solo i pazienti con punteggio CARDIACO 0-3) saranno esclusi. Allo stesso modo, gli studi che non includono tutti i pazienti che sostengono una MAZZA mentre si trovano nell’unità di dolore ED o toracico saranno esclusi. Un’eccezione sarà fatta se uno studio esclude i pazienti con STEMI o ACS definiti alla valutazione iniziale in quanto manca incertezza diagnostica e questi pazienti sono in genere immediatamente trasferiti alla struttura di cateterizzazione cardiaca più vicina.

Tipi di interventi

Tutti i pazienti devono avere un CUORE punteggio determinato utilizzando i dati ottenuti in un primo medico valutazione.

Tipi di confronti

I tipi di confronti non sono applicabili.

Tipi di misure di outcome

Outcomes primari

L ‘outcome primario sarà MACE entro 6 settimane dalla valutazione iniziale dell’ ED o dell ‘ unità di dolore toracico. I principali eventi cardiaci avversi sono un risultato composito che comprende morte, infarto miocardico, PCI o CABG. Il risultato primario sarà stratificato dal punteggio del CUORE 0-3 e dal punteggio del CUORE 4-10.

L’intento del punteggio CARDIACO è identificare un gruppo a basso rischio di pazienti che possono essere scaricati in modo sicuro dall’ED. Il punteggio CARDIACO 0-3 rappresenta il gruppo a basso rischio definito nello studio di derivazione del modello di previsione. Gli autori della revisione di maggio 2017 hanno concordato con questo approccio di stratificazione, identificando così 4101 dei pazienti 11,217 (36.6%) come a basso rischio nella loro analisi . La prevalenza aggregata di MACE in questi 4101 pazienti è stata dell ‘ 1,6% (IC 95% 1,2–2,0%). Questo sembra un livello di rischio ragionevole a cui avviare una decisione condivisa tra medico e paziente sulla dimissione rispetto all’osservazione o all’indagine ospedaliera continuata. Mentre strategie di stratificazione alternative possono ridurre ulteriormente il rischio di MACIS, questo deve essere bilanciato sottoponendo una percentuale più elevata di pazienti a osservazioni e indagini non necessarie.

Esiti secondari

Gli esiti secondari saranno la morte entro 6 settimane dalla valutazione iniziale dell’unità di dolore ED o toracico e l’infarto miocardico entro 6 settimane dalla valutazione iniziale dell’unità di dolore ED o toracico. Se uno studio non include informazioni sufficienti per determinare i risultati secondari, gli autori saranno contattati. Se dopo aver tentato di contattare gli autori dello studio queste informazioni non sono disponibili, lo studio sarà escluso dall’analisi dei risultati secondari. I risultati secondari saranno anche stratificati dal punteggio del CUORE 0-3 e dal punteggio del CUORE 4-10.

Metodi di ricerca per l’identificazione degli studi

Verranno utilizzate strategie multiple per identificare studi potenzialmente rilevanti, incluse ricerche elettroniche, ricerche manuali di elenchi di riferimento e atti di conferenze e contatti con esperti di contenuti. Una ricerca preliminare è stata condotta il 28 novembre 2017. La ricerca finale sarà condotta a luglio 2018.

Ricerche elettroniche

La ricerca elettronica nel database includerà quanto segue:

• MEDLINE usando PubMed;

• EMBASE usando OvidSP;

• Indice Cumulativo di Nursing and Allied Health Literature (CINAHL);

• Web of Science (WoS) (tutti i database);

• Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL);

• Cochrane Database of systematic Reviews (CDSR);

• NHS Database di Abstract delle Recensioni degli Effetti (e il CORAGGIO); e

• NIHR Health Technology Assessment (HTA) del Programma.

ClinicalTrials.gov, il registro ISRCTN, l’Organizzazione Mondiale della Sanità International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP), e PROSPERO saranno ricercati per prove inedite e in corso. I database verranno cercati utilizzando i termini di testo libero “punteggio CARDIACO” o” percorso CARDIACO ” senza limitazioni di campo, lingua o data di pubblicazione. La strategia di ricerca con i relativi risultati preliminari è fornita nel file aggiuntivo 1: Appendice S1.

Ulteriori strategie di ricerca

Gli elenchi di riferimento per gli studi primari ammissibili per l’inclusione e gli articoli di revisione saranno esaminati per identificare citazioni potenzialmente rilevanti. Gli atti della conferenza della Canadian Association of Emergency Physicians (CAEP), American College of Emergency Physicians (ACEP), Society for Academic Emergency Medicine (SAEM) e International Conference on Emergency Medicine (ICEM) saranno cercati a mano. La ricerca degli atti della conferenza sarà limitata a partire dal 2008, anno in cui il punteggio CARDIACO è stato derivato e pubblicato

Raccolta e analisi dei dati

Selezione degli studi

I risultati delle strategie di ricerca saranno combinati in un programma di reference manager con duplicati esclusi. Due autori (CB, CT) eseguiranno il titolo e lo screening astratto, escludendo ovviamente gli studi non ammissibili. Dagli articoli potenzialmente rilevanti identificati, due autori (CB, CT) eseguiranno in modo indipendente le revisioni full-text e selezioneranno le prove per l’inclusione utilizzando un modulo standardizzato di inclusione dell’articolo (vedi File aggiuntivo 1: Appendice S2). I disaccordi saranno risolti dalla discussione per raggiungere il consenso o l’aggiudicazione di terze parti (TH). Sarà completato un elenco delle prove incluse (vedere il file aggiuntivo 1: Appendice S3).

Estrazione e gestione dei dati

Due autori (CB, CT) estrarranno in modo indipendente i dati dagli studi inclusi utilizzando un modulo di estrazione elettronica dei dati (vedi File aggiuntivo 1: Appendice S4). Il disaccordo non risolto per consenso sarà giudicato da un terzo autore (TH). Il modulo di estrazione dei dati si basa sulla lista di controllo per la valutazione critica e l’estrazione dei dati per revisioni sistematiche di studi di modellazione predittiva (CHARMS) , modificata in base allo scopo di questa revisione (cioè studi di validazione esterni). Questa lista di controllo fornisce un framework per l’estrazione di informazioni chiave da studi di modelli di previsione.

Valutazione del rischio di bias negli studi inclusi

Per valutare il rischio di bias all’interno di singoli studi, verrà utilizzato lo strumento Quality in Prognostic Studies (QUIPS) per gli studi prognostici . Cinque domini di bias (vedi Tabella 5) saranno classificati come aventi un rischio basso, moderato o alto di bias secondo i criteri dello strumento QUIPS. Due revisori indipendenti (CB, CT) valuteranno ogni studio incluso per il bias. I disaccordi saranno risolti mediante discussione o aggiudicazione di terze parti (TH). I risultati della valutazione del rischio di bias saranno presentati in formato tabella con codifica a colori per una facile visualizzazione.

l’analisi dei Dati e misure di modello per la previsione delle prestazioni

statistiche Descrittive saranno presentati come mezzi con deviazioni standard (SD) e mediane con range interquartili (IQR). I risultati di questa revisione sono dicotomici e saranno presentati come prevalenze raggruppate, Mantel-Haenszel risk ratio (RRs) e absolute risk reductions (ARRs) con intervalli di confidenza del 95% (IC). Le prestazioni del modello di previsione saranno riassunte utilizzando misure di discriminazione, calibrazione e un’analisi della curva di decisione (DCA).

La discriminazione si riferisce alla capacità di un modello di previsione di distinguere tra pazienti che sviluppano e non sviluppano il risultato . Nel contesto del risultato primario di questa revisione, la statistica C fornisce la probabilità che un paziente selezionato casualmente che ha sperimentato una MAZZA abbia avuto un punteggio cardiaco a rischio più elevato rispetto a un paziente che non aveva sperimentato una MAZZA. La statistica C è uguale all’area sotto la curva ROC (Receiver Operating Characteristic).

La calibrazione si riferisce all’accuratezza di un modello delle probabilità di rischio previste, indicando la misura in cui i risultati attesi e osservati concordano . Riassumere le stime della calibrazione è difficile perché i grafici di calibrazione spesso non vengono presentati e gli studi tendono a riportare diversi tipi di statistiche di sintesi nella calibrazione . Di conseguenza, la calibrazione sarà quantificata dallo studio individuale e dal riassunto osservato ai rapporti di eventi attesi (rapporti di eventi O:E) con intervalli di confidenza del 95% stratificati a MEMORIA da 0-3 e 4-10. Il rapporto di sintesi degli eventi O:E fornisce un’indicazione approssimativa della calibrazione complessiva del modello sull’intera gamma di rischi previsti .

L’analisi della curva decisionale (DCA) è un metodo per valutare uno strumento prognostico con benefici e danni concorrenti in una gamma di preferenze del paziente e tolleranze di rischio . La decisione di osservare o continuare a indagare su un paziente con possibile ACS dipende da quanto il clinico è fiducioso nella prognosi di un paziente, dall’efficacia e dalle complicanze di ulteriori osservazioni o indagini e dalla volontà del paziente di accettare l’onere di un piano di osservazione o indagine che potrebbe non essere necessario. Per affrontare queste sfide decisionali cliniche, DCA utilizza una misura chiamata probabilità di soglia .

In questa recensione, la probabilità di soglia rappresenta la probabilità di MACIS a cui un individuo ritiene che i danni di osservazione o indagine non necessaria (ad esempio angiogramma coronarico) se la MAZZA non si verifica sono uguali ai benefici dell’osservazione o indagine se si verifica la MAZZA (ad esempio il riconoscimento precoce e il trattamento di MI o malattia coronarica ostruttiva da PCI o CABG). La soglia di probabilità varia da individuo a individuo. Se un’ulteriore osservazione o indagine viene percepita da un paziente per avere un valore elevato e una morbilità, un inconveniente e un costo minimi, la probabilità di soglia per procedere con questo piano di gestione sarà bassa. Al contrario, se questo piano è percepito come minimamente efficace o associato a effetti avversi, la probabilità di soglia sarà elevata . Le probabilità di soglia forniscono quindi un quadro per l’elaborazione di benefici e danni in una decisione clinica incentrata sul paziente e basata sull’evidenza.

Il DCA di questa recensione confronterà i seguenti approcci: (1) osservare o indagare tutti i pazienti che presentano a ED con possibile ACS indipendentemente dal punteggio CARDIACO o (2) osservare o indagare solo quei pazienti con punteggio CARDIACO 4-10. In questo DCA, il risultato desiderabile o “beneficio” è l’osservazione o l’indagine supplementari per quei pazienti che avranno una MAZZA (veri positivi). Il risultato indesiderato o “danno” è un’ulteriore osservazione o indagine per quei pazienti che non avranno una MAZZA (falsi positivi). Il beneficio netto è stato calcolato determinando la differenza tra il beneficio atteso e il danno atteso. Il beneficio atteso è rappresentato dalla percentuale di pazienti che avranno una MAZZA e saranno osservati o studiati (tasso vero-positivo). Il danno atteso è rappresentato moltiplicando il tasso di falsi positivi per un fattore di ponderazione basato sulla probabilità di soglia del paziente(vedi Fig. 3) .

Per esempio, se un paziente soglia di probabilità di una MAZZA è del 10%, il fattore di ponderazione applicato la percentuale di pazienti osservati o di indagato che non hanno una MAZZA sarebbe 0.1/0.9, o di uno solo nono. Ciò riduce al minimo l’effetto dei risultati falsi positivi perché l’onere di un piano di gestione non necessario è percepito dal paziente come basso. Graficamente, il DCA è espresso come una curva, con un punteggio netto di beneficio sull’asse verticale e soglie di rischio sull’asse orizzontale. Questa analisi ha lo scopo di aiutare ad adattare il processo decisionale clinico alla probabilità di soglia di un singolo paziente.

Valutazione dell’eterogeneità

L’eterogeneità sarà valutata analizzando la diversità metodologica, clinica e statistica.

La diversità metodologica sarà giudicata principalmente dal rischio di valutazione del pregiudizio secondo lo strumento QUIPS (vedi Tabella 5). Le analisi di sensibilità saranno eseguite per valutare la solidità dei risultati dopo aver tenuto conto dell’impatto delle ipotesi metodologiche soggettive e dell’inclusione di studi ad alto rischio di bias (vedere la sezione “Analisi di sensibilità”).

Le fonti previste di importante diversità clinica includono rischi basali variabili di MACE, uso di saggi di troponina convenzionali / contemporanei rispetto ad alta sensibilità e punteggi CARDIACI determinati dal medico curante rispetto al ricercatore o al medico non curante. Le analisi dei sottogruppi saranno eseguite per esplorare l’impatto dell’eterogeneità clinica (vedere la sezione “Analisi dei sottogruppi”).

L’eterogeneità statistica verrà visualizzata visivamente nelle aree forestali, con una scarsa sovrapposizione di intervalli di confidenza per i risultati di singoli studi che indicano la presenza di eterogeneità . Più formalmente, l’eterogeneità statistica sarà valutata utilizzando il test chi-quadrato (χ2) e la statistica I2. Il test χ2 valuta se le differenze osservate nei risultati sono compatibili con la sola possibilità . Un basso valore P (o grande statistica χ2) fornisce la prova della variazione delle stime degli effetti al di là del caso . La statistica I2 quantifica la percentuale di variabilità totale nelle stime degli effetti dovuta all’eterogeneità piuttosto che al caso . Una guida approssimativa all’interpretazione della statistica I2 è la seguente: 0-40% potrebbe non essere importante, 30-60% può rappresentare eterogeneità moderata, 50-90% può rappresentare eterogeneità sostanziale, e 75-100% rappresenta eterogeneità considerevole . Ci sono sfide nell’interpretazione della statistica I2 nel contesto degli studi prognostici, in cui grandi dimensioni del campione di studi inclusi risultano in intervalli di confidenza molto ristretti. Di conseguenza, I2 per le stime di rischio aggregate può essere estremamente elevato anche in presenza di una modesta incoerenza nelle stime di rischio tra i singoli studi . Se esiste eterogeneità statisticamente significativa e considerevole (P < 0.10 e I2 > 75%) e una meta-analisi è comunque ritenuta appropriata, verranno esplorate le motivazioni per eseguire una meta-analisi con potenziali spiegazioni per l’eterogeneità statistica (ad esempio le differenze nella prevalenza di MACE tra gli studi).

Valutazione dei pregiudizi di segnalazione

I pregiudizi di segnalazione sorgono quando la diffusione dei risultati della ricerca è influenzata dalla natura e dalla direzione dei risultati . Un grafico a funnel verrà generato se nella meta-analisi sono inclusi almeno 10 studi, con misure di dimensione dell’effetto tracciate sull’asse orizzontale e gli errori standard di queste misure tracciati sull’asse verticale. Per valutare i pregiudizi di segnalazione, la simmetria della trama a imbuto verrà ispezionata visivamente, con le misure della dimensione dell’effetto tracciate sull’asse orizzontale e gli errori standard di queste misure tracciati sull’asse verticale. La prova di piccoli effetti dello studio sarà valutata con il test di Egger e visualizzata visivamente come trama di Egger.

Sintesi dei dati

Verranno eseguite meta-analisi che implementano un modello di effetti casuali. Gli studi di validazione esterna in genere differiscono nella progettazione, nell’esecuzione e nel case-mix . I modelli di effetti casuali consentono la presenza di eterogeneità tra gli studi assumendo che gli effetti stimati in diversi studi non siano identici, ma seguano una certa distribuzione . Le analisi RR e ARR di Mantel-Haenszel saranno condotte utilizzando il software REVMAN (Review Manager). La curva ROC sintesi e C-statistica, in pool O:Il rapporto di eventi E e le analisi DCA saranno condotte utilizzando il software Stata / IC applicando i comandi MIDAS e DCA .

Analisi per sottogruppi

Poiché la performance prognostica del punteggio CARDIACO nei pazienti che presentano alla ED un possibile ACS può dipendere dal rischio basale di MACE, dal test della troponina utilizzato e dall’oms che determina il punteggio CARDIACO, verranno eseguite le seguenti analisi per sottogruppi: (1) basso verso intermedio verso alto rischio basale di MACIS, (2) convenzionale/contemporaneo verso test di troponina ad alta sensibilità (vedere Tabella 6) usato, e (3) il medico curante determinato contro il ricercatore o il medico non curante determinato punteggio CARDIACO. Questi sottogruppi sono stati selezionati per massimizzare la generalizzabilità dei risultati agli approcci clinici e alle popolazioni variabili.

analisi di Sensibilità

l’analisi di sensibilità è una ripetizione di una meta-analisi, sostituendo alternativo decisioni o intervalli di valori che sono di natura soggettiva . Ad esempio, alcuni ricercatori hanno deviato dalla definizione di un punteggio cardiaco a basso rischio come descritto nello studio di derivazione del punteggio (punteggio CARDIACO 0-3), invece di definire il basso rischio come quelli con punteggio CARDIACO 0-2 . Ci sono stati anche approcci variabili alla misurazione dell’esito, con alcuni studi che standardizzano un periodo di osservazione o misurazioni multiple di troponina indipendentemente dal punteggio cardiaco (minor rischio di bias) e altri studi che lasciano tale decisione alla discrezione del medico curante (maggiore rischio di bias). Allo stesso modo, alcuni studi sul punteggio cardiaco valutano l’esito primario di MACE a 30 giorni, mentre altri valutano per questo risultato a 6 settimane . Per testare la robustezza dei risultati di questa recensione, verranno eseguite le seguenti analisi di sensibilità: (1) basso rispetto a moderato rispetto ad alto rischio di valutazione del bias, (2) punteggio CARDIACO a basso rischio di 0-2 rispetto a 0-3 e (3) risultato primario di MACE valutato a 30 giorni rispetto a 6 settimane.