Il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e l’ipertensione sono fattori di rischio stabiliti per le malattie cardiovascolari (CVD) e le persone con T2DM e ipertensione hanno un aumentato rischio di mortalità cardiovascolare (CV) rispetto a quelle con entrambe le condizioni da sole . Questo rischio in eccesso è suggerito per essere dovuto l’effetto sinergico su grandi e piccoli vasi sanguigni contemporaneamente, riducendo così il potenziale di compensazione collateralizzazione proteggere gli organi dalle conseguenze negative di danni a entrambi i letti vascolari. Il ruolo principale del sistema vascolare è quello di fornire ossigeno e sostanze nutritive ai tessuti, sia che si tratti del cuore, del cervello o del rene. I cambiamenti funzionali che si verificano in T2DM e in condizioni ipertensive alterano significativamente lo stress emodinamico sul cuore e su altri organi. Tuttavia, la diversa fisiologia, i meccanismi e i cambiamenti a livello microvascolare differiscono da quelli a livello macrovascolare in T2DM e ipertensione, che a loro volta hanno implicazioni significative rispetto al rischio futuro di CV.

Anatomia vascolare nelle malattie cardiovascolari

Sebbene vi sia una crescente evidenza che l’albero venoso regola la gittata cardiaca e il fluido circolante totale del corpo, la maggior parte della patologia si verifica all’interno della circolazione arteriosa. In linea di massima, l’albero arterioso che va dalla grande arteria coronaria ai capillari minuti è composto da quattro componenti-arterie elastiche (condotto), arterie muscolari del condotto, arteriole di resistenza muscolare e capillari-ognuno dei quali rappresenta un sistema vascolare distinto (Fig. 1) con un ruolo distinto da svolgere nella circolazione . Elastina e collagene, le principali proteine strutturali delle arterie dei condotti elastici e muscolari, rispettivamente, forniscono resistenza meccanica alla parete del vaso per la condotta del sangue dal cuore agli organi periferici . La loro abbondanza lungo l’asse aortico longitudinale è in gran parte determinata durante la fase di sviluppo e rimane abbastanza stabile dopo, a causa del turnover estremamente basso . L’architettura di base dell’albero arterioso mostra un cambiamento progressivo da prevalentemente elastina e cellule lisce vascolari all’arco aortico, lasciando gradualmente il posto a un mezzo ricco di collagene dall’aorta distale (Tabella 1). Negli ultimi cinque centimetri dell’aorta toracica e dei rami aortici, c’è una rapida transizione verso un’arteria muscolare a cellule lisce prevalentemente collagene e vascolare. Nelle arteriole e nei capillari di resistenza, le cellule della muscolatura liscia vascolare (VSM) diventano sempre più scarse fino a quando queste non sono più di uno strato cellulare nei rami terminali. Le cellule VSM hanno diverse origini embrionali nei letti dei vasi, con vasi elastici e muscolari prossimali derivati dal tessuto ectodermico, mentre i piccoli letti muscolari e le arteriole hanno origine mesodermica. Pertanto, la formazione della microcircolazione è il risultato del complesso processo di angiogenesi da questi tessuti mesodermici che avviene durante lo sviluppo embrionale e durante l’età adulta (ad es. ipossico). Queste differenze nell’embriologia hanno potenziali conseguenze farmacologiche e cliniche più tardi nella vita in quanto si pensa che scatenino effetti differenziali di alcune classi di vasodilatatori come i bloccanti dei canali del calcio o gli antagonisti degli α-adrenocettori sulle cellule VSM prossimali rispetto a quelle distali.

gerarchia Strutturale dell’albero arterioso nella salute e nella malattia condizioni

Ipertesi danno d’organo in persone con diabete

Uno dei tratti distintivi di ipertesi danno vascolare è aumentata rigidità arteriosa nei grandi arterie elastiche . La rigidità arteriosa contribuisce alla patogenesi dell’aterosclerosi e predice in modo indipendente la morte CV dopo la regolazione per ipertensione , età e sesso in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, ipertensione essenziale e T2DM . Nei pazienti con T2DM sono state riportate una maggiore rigidità arteriosa e disfunzione delle cellule endoteliali vascolari. La concomitante T2DM e l’ipertensione sono anche associati a una maggiore rigidità arteriosa rispetto a entrambe le condizioni da sole, indipendentemente dai fattori di rischio CV convenzionali come il sesso, la storia del fumo e l’etnia . Inoltre, nelle persone con diabete, i tipi di cellule che mantengono l’integrità della parete vascolare nella macrocircolazione sono più soggetti a danni, in particolare in presenza di fattori di rischio CV . Questi cambiamenti macrovascolari, tuttavia, sono evidenti negli stadi pre-diabetici e pre-ipertensivi, aumentando la possibilità di un’eziologia vascolare nella patogenesi del diabete e dell’ipertensione .

Sono stati proposti diversi meccanismi per spiegare la maggiore rigidità arteriosa nei pazienti con T2DM e ipertensione. L’aumento della glicemia è un fattore determinante sia della rigidità arteriosa che dello spessore della media intima carotidea (IMT), l’ultimo dei quali è un’altra misura ben consolidata del danno correlato alla pressione sanguigna (BP) indipendentemente predittiva degli eventi CV . È noto che l’iperglicemia cronica è associata all’accumulo di prodotti finali di glicazione avanzata (età), che portano all’arteriosclerosi . Ciò potrebbe spiegare l’impatto della glicemia sulla funzione endoteliale. Una meta-analisi ha riferito che un aumento della carotide IMT da 0.13 mm è associato ad un aumento del rischio CV di quasi il 40% nei pazienti con T2DM rispetto ai soggetti di controllo .

Lo stress ossidativo è un meccanismo alternativo che è stato suggerito per esacerbare il danno macrovascolare nei pazienti con diabete. Le specie reattive dell’ossigeno (ROS) possono essere indotte da molteplici vie biochimiche tra cui l’attivazione della via dei polioli e la formazione non enzimatica delle ETÀ , ognuna delle quali potrebbe danneggiare il sistema endoteliale. L ‘evidenza di supporto include l’ osservazione che i farmaci antiossidanti inibiscono la neovascolarizzazione patologica delle cellule endoteliali attenuando la produzione di questi ROS in condizioni iperglicemiche . Un meccanismo alternativo, forse complementare, del danno vascolare è l’inattivazione o la soppressione dell’ossido nitrico (NO) da parte dei radicali liberi derivati dall’ossigeno; è interessante notare che questo è stato associato alla variabilità glicemica piuttosto che alla glicemia stessa . Questa osservazione è supportata dall’associazione tra variabilità glicemica, misurata in base all’ampiezza media dell’escursione glicemica (MAGE), e risultati clinicamente rilevanti . La variabilità glicemica ha dimostrato di essere un forte fattore prognostico per esiti cardiaci più poveri in soggetti con T2DM dopo infarto miocardico acuto, soppiantando altre misure stabilite della glicemia, tra cui emoglobina glicata (HbA1c), glucosio plasmatico a digiuno o glucosio postprandiale da solo . L’uso della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), inibitori per ridurre il quotidiano fluttuazioni del glucosio è stato associato con una riduzione dello stress ossidativo e infiammazione : all’interno di un periodo di 3 mesi, la riduzione della glicemia variabilità causato un corrispondente e proporzionale riduzione dell’IMT carotideo , suggerendo che la variabilità della glicemia potrebbe essere potenzialmente reversibile primi bersaglio terapeutico per indirizzare parzialmente l’aumento di rischio CVD in quelli con diabete di tipo 2.

Inoltre, in condizioni vascolari croniche, l’incidenza di eventi macrovascolari è solitamente accompagnata da impedimenti patologici microvascolari significativi e progressivi e disfunzione. Gli effetti dell’aumento del rischio di malattia vascolare periferica (PVD) sugli indici di disfunzione microvascolare confermano la presenza di predittori multipli di microvasculopatia e esiti sanitari di eventi macrovascolari: gli studi sulla microcircolazione muscolare scheletrica nei modelli di ratto indicano una maggiore eterogeneità nella distribuzione della perfusione e una ridotta flessibilità nella rete microvascolare, una progressiva diminuzione della biodisponibilità, il metabolismo dell’acido arachidonico, nonché l’attivazione miogenica e la costrizione adrenergica .

Il ruolo della microcircolazione è universale

L’enfasi sulle malattie dei grandi vasi come l’aumento della rigidità arteriosa e l’IMT carotideo ignora il contributo della microcircolazione alla CVD. Mentre l’associazione tra malattia del condotto o arterie di resistenza e CVD è stata esplorata e ben caratterizzata, gran parte della varianza nell’aumento della frequenza, ma anche i sintomi clinici della CVD nel diabete rimane inspiegabile. Ad esempio, nei pazienti con insufficienza cardiaca (HF), la presenza di diabete aumenta il rischio di degenze ospedaliere più lunghe, ricoveri ricorrenti di HF e mortalità rispetto ai pazienti senza diabete . La mancanza di associazione tra iperinsulinemia e insulino-resistenza nella disfunzione microvascolare è stato messo in discussione in passato, ma ora è stabilito che la disfunzione endoteliale di microvascolare origine, in assenza di ostruttiva malattia coronarica epicardio, come l’ischemia del miocardio a causa di stenosi coronarica può portare a manifestazione clinica e sintomi indicativi di una angina microvascolare, anche a riposo . Tuttavia, non è chiaro il ruolo di un miglioramento globale, valutato convenzionalmente, del controllo glicemico sulla funzione microvascolare . Pertanto, sebbene si ipotizzi che l’età o la resistenza insulinica persistente causino una disfunzione emodinamica progressiva e un aumento degli eventi CV nei pazienti con diabete , i meccanismi esatti che associano l’ipertensione e l’aterosclerosi sullo sfondo del diabete non sono chiaramente compresi. Tuttavia, l’aspetto della funzione microcircolatoria una volta dispiegato può portare allo sviluppo di futuri nuovi obiettivi terapeutici, specialmente nei soggetti con diabete.

La microcircolazione è una rete di vasi sanguigni< 150 µm di diametro, comprendente arteriole, capillari e venule. Questa rete è responsabile della funzione primaria dell’albero vascolare e della regolazione della perfusione tissutale per lo scambio ottimale di gas e la rimozione dei prodotti di scarto metabolici e può contribuire alla varianza inspiegabile nell’associazione tra T2DM e ipertensione. Ci sono differenze significative nel modo in cui le piccole arterie si rimodellano in risposta all’ipertensione nelle persone con o senza T2DM. Nei pazienti con ipertensione essenziale da solo, il rapporto media-lume delle piccole arterie è aumentato a causa della riduzione del lume e del diametro esterno e di un maggiore spessore del mezzo, con variazioni minime nella quantità totale di tessuto della parete (Fig. 1) . Queste alterazioni strutturali nelle piccole arterie dovute al rimodellamento eutrofico interno senza crescita cellulare netta, provocano una diminuzione delle riserve vasodilatatrici e cambiamenti nella distensibilità delle arteriole . Al contrario, nei pazienti con T2DM, l’area della sezione trasversale media dei piccoli vasi è aumentata, suggerendo il rimodellamento ipertrofico . I meccanismi alla base del rimodellamento ipertrofico possono includere un aumento dello stress della parete a causa di una risposta miogenica compromessa delle piccole arterie in T2DM . La manifestazione della disfunzione endoteliale in T2DM può essere correlata all’aumento della permeabilità microvascolare a grandi molecole, come l’albumina . Ancora, in T2DM, la disfunzione vascolare alla rete capillare può alterare la consegna dell’insulina e così, la sensibilità alterata dell’insulina . Collegando queste osservazioni, le risposte miogeniche autoregolanti microvascolari compromesse nelle popolazioni con T2DM predice il tasso di escrezione urinaria di albumina (UAER) e spiega la sua associazione con il rimodellamento cardiaco avverso . Infine , si osservano alterazioni nella matrice extracellulare vascolare (aumento del rapporto collagene-elastina) nella parete del vaso delle persone con T2DM, probabilmente a causa di cambiamenti infiammatori e pro-fibrotici. Un recente studio basato sulla popolazione non ha riportato alcuna differenza nello spessore della parete e nell’area della sezione trasversale delle arteriole retiniche tra soggetti sani, T2DM e ipertesi nelle prime fasi della malattia, ma un maggiore spessore della parete in soggetti con una durata del diabete di > 60 mesi rispetto ad altri gruppi, suggerendo un rimodellamento ipertrofico in T2DM con durata della malattia avanzata .

Anche le piccole arteriole e i capillari presentano un rimodellamento vascolare differenziale in risposta all’ipertensione e al T2DM. Il numero di vasi perfusi nel letto vascolare e il diametro arteriolare determinano la resistenza vascolare periferica. La rarefazione microvascolare può essere dovuta alla presenza di un numero ridotto di vasi perfusi nel letto vascolare (rarefazione funzionale) o di un numero ridotto di vasi nel tessuto (rarefazione strutturale) . Nella maggior parte dei letti vascolari, in un dato momento, solo una frazione di microvasi viene perfusa e le navi non perfuse/riservate vengono chiamate durante un’elevata domanda metabolica. La perdita strutturale dei vasi può seguire la progressiva non perfusione. Nei pazienti con ipertensione e T2DM, la rarefazione è stata costantemente riportata nei microvasi miocardici, con conseguente riduzione della riserva di flusso coronarico. Inoltre, il flusso sanguigno massimo si riduce a causa di anomalie strutturali nella microcircolazione coronarica e / o fattori funzionali come la disfunzione endoteliale o l’infiammazione sistemica . Sebbene non sia associato all’aterosclerosi, questo predice i sintomi cardiaci e può spiegare l’alta prevalenza di angina refrattaria e microvascolare , specialmente nelle persone con diabete, nonostante le arterie coronarie normali o solo leggermente malate.

Disfunzione microcircolatoria: causa o effetto?

Le alterazioni microcircolatorie osservate nei sistemi retinico e renale sono state ampiamente studiate per comprendere il ruolo predittivo delle variazioni glicemiche nelle prime fasi del diabete . La retinopatia diabetica, la principale causa di cecità prematura tra i pazienti con T2DM, è legata ad un aumentato rischio di mortalità CV . I cambiamenti nella microvascolatura retinica di individui sani sono associati indipendentemente al rischio futuro di T2DM così come alla mortalità congestizia di HF e CV , suggerendo un’eziologia microvascolare nella patogenesi di T2DM. Al contrario, nei pazienti con T2DM, prima dell’inizio della retinopatia, sono riportate differenze regionali nei cambiamenti metabolici retinici, senza una varianza regionale associata di emodinamica microvascolare . Questi studi confermano un’associazione tra lo sviluppo e la progressione della malattia microvascolare alla malattia macrovascolare-tuttavia, la natura dell’associazione e la direzione dell’effetto causale non sono state stabilite. Studi che valutano nefropatia, aterosclerosi e sindrome metabolica possono fornire ulteriori prove a sostegno di questo.

L’effetto dei farmaci anti-diabete sulla microcircolazione

Gli effetti diretti degli agenti anti-diabete sulla struttura e sulla funzione vascolare sono stati studiati utilizzando diversi modelli microvascolari in studi a breve termine . Gli effetti delle terapie a base di peptide-1 (GLP-1) simili al glucagone su microvasculature sono eterogenei. L ‘ aggiunta di liraglutide in pazienti con T2DM ha mostrato un miglioramento della risposta iperemica microvascolare o nessun effetto sulla funzione endoteliale periferica . Il trattamento con un inibitore di DPP-4 ha migliorato la funzione microvascolare con area aumentata di iperemia ed il flusso sanguigno di punta e di riposo nello stato di digiuno . Nei pazienti con T2DM, il trattamento con saxagliptin ha normalizzato il flusso capillare retinico , mentre vildagliptin ha mostrato un miglioramento del flusso ematico microvascolare retinico oltre il controllo del glucosio . Nel complesso, sebbene studi sperimentali rivelino i primi effetti benefici degli inibitori della DPP-4 e degli agonisti del GLP-1 sulle complicanze microvascolari diabetiche, i dati clinici riguardanti gli effetti diretti di queste classi di farmaci sulla microangiopatia, indipendentemente dal controllo del glucosio, sono insufficienti e giustificano ulteriori studi per la conferma. Un recente studio randomizzato controllato di 12 settimane in pazienti con T2DM ha concluso che gli effetti benefici delle terapie a base di GLP-1 sul controllo glicemico e sulla PA non sono mediati da alterazioni microvascolari , suggerendo ulteriori indagini sugli effetti degli agonisti del GLP-1 sulla microcircolazione. Lo studio LEADER, utilizzando liraglutide, è stato associato a miglioramenti della funzione microvascolare oltre il beneficio previsto dai modelli epidemiologici .

Alla luce dei problemi di sicurezza del CV con alcuni farmaci anti-diabete , la Food and Drug Association (FDA) e l’Agenzia europea dei medicinali (EM) hanno imposto la dimostrazione della sicurezza del CV di nuovi farmaci anti-diabete come parte del processo di approvazione . A causa dell’ampia popolazione arruolata e della durata del follow-up più lunga, le prove di questi studi o meta-analisi qualificate possono essere utilizzate per valutare gli effetti dei farmaci anti-diabete sulla microcircolazione. È interessante notare che, negli studi SUSTAIN-6 e LEADER, gli agonisti GLP-1 semaglutide e liraglutide, rispettivamente, hanno ridotto l’incidenza di nefropatia —questi benefici non sono stati osservati con gli exendin-4 basati su lixisenatide ed exenatide nei rispettivi studi di esito CV . Questa risposta eterogenea osservata può rappresentare differenze nell’effetto degli agenti o della popolazione selezionata; lo studio ELIXA ha arruolato pazienti con T2DM che hanno manifestato una sindrome coronarica acuta e tutti gli studi hanno incluso individui con T2DM a lungo termine con CVD stabilita. Tuttavia, una spiegazione potenziale potrebbe essere un effetto indipendente dal recettore GLP-1 dell’analogo GLP-1 che non è rispecchiato con i derivati exendin-4 . Paradossalmente, gli studi LEADER e SUSTAIN-6 hanno anche dimostrato un aumento dell’incidenza di eventi correlati alla retinopatia, suggeriti per essere dovuti alla drastica riduzione dell’HbA1c nelle prime fasi di questi studi con cambiamenti osmotici che sono stati ben caratterizzati in studi con altri agenti, incluse le sulfoniluree e le insuline. Inoltre, i risultati sono limitati dall’esito binario della retinopatia, mentre sappiamo che la retinopatia è essa stessa un processo dinamico che cambia con il controllo glicemico.

Le evidenze degli studi EMPA-REG e CANVAS con gli inibitori del cotrasportatore 2 (SGLT–2) di sodio-glucosio empagliflozin e canagliflozin, rispettivamente, hanno rivelato esiti microvascolari incoerenti in pazienti con T2DM e ad alto rischio di CVD . Sebbene entrambi gli agenti abbiano dimostrato un effetto favorevole su determinati esiti renali, nei pazienti trattati con canagliflozin è stato osservato un rischio più elevato di amputazione delle dita dei piedi, dei piedi o delle gambe . Ciò potrebbe probabilmente essere dovuto alla compromissione della perfusione della rete capillare negli arti inferiori di questi pazienti con complicanze microvascolari accertate. Tuttavia, a differenza di empagliflozin e canagliflozin, il trattamento a breve termine con dapagliflozin ha ridotto il flusso capillare retinico e stabilizzato il rimodellamento strutturale precoce (nell’area della sezione trasversale della parete arteriolare e nel rapporto parete-lume) nei pazienti con T2DM . La comprensione sul meccanismo d’azione degli inibitori SGLT-2 sui cambiamenti microcircolatori e macrovascolari è limitata e ulteriori ricerche sono giustificate per esplorare i risultati di cui sopra. Queste risposte variabili nei risultati microvascolari in diversi letti vascolari suggeriscono effetti diretti degli agenti anti-diabete sugli organi bersaglio.

In aggiunta agli agenti antidiabetici, le statine sono state riportate per migliorare la disfunzione endoteliale e la reattività microvascolare in pazienti con T2DM e dislipidemia, suggerendo risultati positivi sulla morbilità e mortalità CV di questi farmaci .

Fattore di crescita endoteliale vascolare e microcircolazione

Il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) stimola l’angiogenesi e può influenzare la struttura e la funzione microvascolare nei pazienti con T2DM e ipertensione . Nei pazienti con edema maculare diabetico, la terapia anti-VEGF attenua la progressione dell’angiogenesi nella microvascolatura retinica agendo sulle cellule endoteliali, che influiscono anche sulla microcircolazione sistemica. Il trattamento con bevacizumab per 6 mesi in pazienti con carcinoma colorettale metastatico ha determinato una ridotta disfunzione endoteliale e rarefazione capillare, come valutato dalla riduzione della densità capillare dermica media e dalla vasodilatazione nel dorso delle dita . Pertanto, analogamente ai pazienti con ipertensione essenziale, bevacizumab può causare un aumento della resistenza vascolare sistemica a causa della rarefazione microvascolare. Allo stesso modo, un’iniezione intravitreale di ranibizumab ha migliorato la vista nei pazienti con edema maculare dovuto all’occlusione della vena retinica del ramo riducendo la larghezza e il volume del flusso relativo nelle arterie e nelle vene retiniche .

Microalbuminuria: dall’epidemiologia alla pratica clinica e viceversa

Clifford Wilson e Paul Kimmelstiel per la prima volta nel 1936, descrissero UAER come una caratteristica della glomerulosclerosi con prognosi infausta. Da allora, il ruolo di UAER si è evoluto da un marker di microcircolazione renale a un predittore di una serie di difetti circolatori. Diversi studi epidemiologici hanno riportato un UAER elevato come predittore di futuri eventi CV e mortalità nel diabete, insufficienza renale, ipertensione e nella popolazione generale . UAER predice anche la sopravvivenza dopo infarto miocardico e ictus . Pertanto, UAER o il suo equivalente biochimico, albumina: creatinina ratio (ACR), è stato ampiamente utilizzato come marcatore surrogato per valutare il danno d’organo bersaglio microcircolatorio in pazienti con T2DM. Tuttavia, il livello di soglia minimo di albuminuria come indicatore prognostico dei difetti del microcircolo è ancora discusso, poiché è stata osservata un’associazione anche al di sotto dei livelli fisiologici che possono essere misurati utilizzando kit commerciali . Un legame tra i livelli di albuminuria e aumento del rischio di difetti microcircolatori / eventi CVD (odds ratio 1.20, 95% intervallo di confidenza 1.08–1.33) è stato riportato a valori ≥ 10,5 mg / 24 h in pazienti con T2DM .

Un aumento dello stress emodinamico e della permeabilità vascolare alle macromolecole nel diabete può portare ad eventi avversi CV . Tuttavia, in assenza di una chiara via meccanicistica che collega la microalbuminuria agli esiti avversi del CV, molti medici lo considerano un marker dell’esposizione alla pressione sanguigna. Tuttavia recenti studi meccanicistici suggeriscono che i disturbi microvascolari sistemici che rappresentano l’associazione tra microalbuminuria e danno cardiaco agli organi bersaglio sono indipendenti dagli effetti acuti o a lungo termine della BP .

Funzione microvascolare come fase eziopatogenica in pazienti con diabete e CVD

I pazienti con T2DM da soli sono a più alto rischio di eventi CV e mortalità CV rispetto a quelli senza diabete . La presenza di T2DM ha un impatto simile sulla morbilità e sulla mortalità come la storia dell’evento CV . Il danno microvascolare strutturale precede lo sviluppo di eventi CV in pazienti con T2DM mentre i cambiamenti nella funzione microvascolare si verificano prima della microangiopatia . Nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 (T1DM), i difetti microvascolari si sviluppano diversi anni dopo la diagnosi, probabilmente in relazione al controllo glicemico . D’altra parte , nelle donne con una storia di diabete gestazionale e in quelle a rischio di sviluppare T2DM, i difetti microvascolari si manifestano dallo stadio della diagnosi. Pertanto, il fatto che un aumento della malattia microvascolare (retinopatia diabetica) definisca un valore di cut-off diagnostico per HbA1c indica la presenza di difetti fisiopatologici precoci e progressivi anche prima della diagnosi di conferma basata sulla glicemia.

Il legame tra microangiopatia e alterazioni microvascolari funzionali nel T2DM e la loro associazione con un buon controllo glicemico è stato rafforzato da studi sulla reattività microvascolare iperemica cutanea . Il grado di controllo glicemico (diminuzione percentuale di HbA1c in un periodo di 12 mesi) è stato fortemente associato al miglioramento percentuale della risposta iperemica massima (r2 = 0,53, p = 0,004), suggerendo che le alterazioni microvascolari precoci di T2DM sono potenzialmente reversibili con il controllo glicemico . Recenti scoperte suggeriscono che un buon controllo glicemico precoce è associato a un miglioramento della funzione microvascolare in pazienti con T2DM e CVD, ma perso in quelli con malattia prolungata, suggerendo un controllo glicemico aggressivo iniziale precoce per ritardare/prevenire le complicanze microvascolari anche in pazienti con condizioni di comorbilità (CVD) . Tuttavia, l ‘ associazione tra un buon controllo glicemico e la funzione microvascolare potrebbe non essere correlata con un miglioramento della frequenza degli eventi di CVD. Rosiglitazone, un antagonista gamma dei recettori attivati dal proliferatore dei perossisomi, ha migliorato la risposta vascolare NON dipendente nei micro-vasi cutanei dei pazienti con T2DM indipendentemente dalle alterazioni glicemiche, ma ha determinato un concomitante aumento della frequenza degli eventi CV . È interessante notare che ulteriori studi con rosiglitazone hanno indicato un aumento del rischio di infarto miocardico mentre ha migliorato il rischio di ictus.

La relazione tra rischio CV e funzione microcircolatoria è stata esplorata studiando la reattività microcircolatoria cutanea. Nei pazienti con un aumentato rischio di malattia coronarica (CHD), è stata osservata una forte associazione tra funzione microvascolare cutanea (reclutamento capillare e vasodilatazione endotelio-dipendente compromessa) e punteggi di rischio CHD a 10 anni (calcolati dai punteggi di rischio Framingham), indipendentemente dal sesso e dall’indice di massa corporea . Ulteriori studi che valutano il legame tra la funzione microvascolare cutanea e il rischio di eventi CV hanno supportato un’associazione tra alterate risposte microvascolari sistemiche in pazienti con coronaropatia aterosclerotica (CAD) confermata angiograficamente . Nonostante la chiara attenuazione della risposta microvascolare nei pazienti con CAD rispetto ai controlli sani, non è stata possibile stabilire un’associazione diretta tra carico aterosclerotico e microcircolazione sistemica compromessa, suggerendo che l’associazione tra CVD e funzione microcircolatoria è più complessa di quanto ipotizzato. Risultati simili sono supportati da uno studio che ha mostrato come il trattamento con insulina intensificato in soggetti con T1DM fosse associato a un miglioramento della microcircolazione cutanea rispetto al trattamento con insulina standard, portando a una minore incidenza di ulcere ischemiche del piede . Il ruolo dell’iperglicemia cronica in soggetti insulino-dipendenti, sulla relazione tra vasodilatazione cutanea endoteliale-dipendente è stato associato solo con HbA1c e ha dimostrato la mancanza di effetto diretto di fattori di rischio gravi micro-o macrovascolari preesistenti o complicanze con induzione nella microcircolazione cutanea e nel flusso sanguigno.

Le variazioni etniche nella funzione microcircolatoria riportate in studi con popolazioni europee e afro-caraibiche evidenziano ulteriormente la complessa interazione tra funzione microvascolare e malattia CV. Le persone afro-caraibiche con T2DM, che hanno un basso rischio di malattie cardiache nonostante l’aumento della prevalenza di ipertensione sensibile al sale , diabete e insulino-resistenza rispetto alle loro controparti europee, dovrebbero avere migliori risposte microcircolatorie sistemiche. Al contrario, uno studio sulle differenze etniche nella microvascolazione ha dimostrato una compromissione della struttura e della funzione microvascolare nella popolazione generale afro-caraibica rispetto agli europei, che è stata ulteriormente compromessa nei pazienti con T2DM ed è stata inspiegata dai fattori di rischio CV convenzionali . L’attenuazione della funzione microvascolare conferma l’aumento del rischio di malattia renale e retinopatia nelle persone afro-caraibiche tra gli altri studi basati sulla popolazione. Inoltre, la nostra attuale comprensione che la funzione macrovascolare compromessa a diversi letti vascolari segue lo stesso meccanismo è messa in discussione da osservazioni contrastanti; c’è una maggiore incidenza di ictus e HF e relativa protezione dalla malattia aterosclerotica nei pazienti afro-caraibici rispetto agli europei. Supporta anche il ruolo della disfunzione microcircolatoria nell’eziopatogenesi dell’ictus. Ciò è ulteriormente supportato dai dati dello studio ARIC (atherosclerosis risk in communities), in cui il danno microvascolare valutato dalla retinopatia e dalle lesioni della sostanza bianca cerebrale ha predetto il rischio di futura disfunzione macrovascolare (ictus). Allo stesso modo, l’UAER elevato, un marker di disfunzione microcircolatoria sistemica, predice il rischio di ictus incidente e sopravvivenza dopo l’ictus .

Microcircolazione e pratica clinica

I pazienti con un rischio assoluto da basso a moderato segnalano un’elevata incidenza di CVD e pertanto necessitano di un intervento clinico. Queste decisioni, tuttavia, si basano principalmente sulla probabilità di un evento CV piuttosto che sulla valutazione completa di un rischio individuale di sviluppare un evento CV. Le conoscenze relative alle alterazioni strutturali e funzionali in diversi letti microvascolari in soggetti con T2DM coesistente e ipertensione, e la loro relazione con le malattie macrovascolari, possono essere utilizzate per il processo decisionale clinico. La microvascolazione retinica è un modello semplice da studiare in soggetti con T2DM e può essere utilizzata su larga scala per la traduzione nella pratica clinica. La microvasculatura cutanea è un altro modello accessibile per studiare le complicanze microvascolari associate al diabete .

Allo stesso modo, la facilità di misurare ACR utilizzando un singolo campione di urina qualifica UAER come strumento per stimare il rischio futuro di eventi CV, che può essere tradotto in pratica clinica . Pertanto, la recidiva o la prevenzione precoce della progressione dell’escrezione urinaria di albumina devono essere considerate un obiettivo clinico per ridurre il rischio di CVDs. Tuttavia, studi su larga scala che valutano il rapporto costo-efficacia a lungo termine dell’uso di UAER come misura di screening e di esito terapeutico per gestire la CVD in pazienti ad alto rischio (cioè quelli con ipertensione, anamnesi di ictus, attacco ischemico transitorio, infarto miocardico e diabete) sono necessari per la verifica di indagini cliniche diffuse.