Antagonisti del recettore NMDA

NMDA è un recettore per il neurotrasmettitore eccitatorio glutammato, che viene rilasciato con stimoli periferici nocivi. L’attivazione dei recettori NMDA è stata associata a iperalgesia, dolore neuropatico e ridotta funzionalità dei recettori oppioidi. L’iperalgesia e il dolore neuropatico sono il risultato di una maggiore sensibilizzazione dei neuroni spinali, che porta ad un livello più elevato di dolore. La ridotta funzione dei recettori oppioidi è causata da una diminuzione della sensibilità del recettore oppioide. Questa diminuzione della sensibilità, a sua volta, si traduce in tolleranza agli oppioidi in quanto i pazienti richiedono dosi più elevate di oppioidi per ottenere gli stessi effetti terapeutici. Pertanto, gli antagonisti NMDA possono avere un ruolo in queste aree di gestione del dolore.

Sono disponibili diversi antagonisti del recettore NMDA: ketamina, metadone, memantina, amantadina e destrometorfano (Tabella 1). Ognuno di essi differisce nel loro livello di attività sul recettore NMDA. La ketamina è un forte antagonista NMDA, mentre gli altri sono più deboli bloccanti del recettore NMDA. La gravità e la frequenza degli effetti collaterali dipendono dall’affinità per il recettore NMDA. Negli adulti, gli effetti avversi degli antagonisti NMDA sono principalmente effetti collaterali del sistema nervoso centrale (SNC) tra cui allucinazioni, stordimento, vertigini, affaticamento, mal di testa, sensazione fuori dal corpo, incubi e cambiamenti sensoriali. Poiché la ketamina è un forte antagonista NMDA, è meno tollerabile rispetto agli altri antagonisti a causa di una maggiore incidenza di effetti collaterali, in particolare allucinazioni e uno stato mentale dissociativo.

Ketamina

La ketamina si è dimostrata utile in molteplici impostazioni del dolore. In uno studio clinico, l’aggiunta di ketamina IV a basse dosi agli oppioidi rispetto agli oppioidi da soli dopo l’intervento chirurgico addominale maggiore ha prodotto una migliore analgesia, meno sedazione e una diminuzione del bisogno di morfina o di intervento medico per gestire il dolore. È stato condotto anche uno studio randomizzato, in doppio cieco, crossover, controllato con placebo per confermare i precedenti risultati che suggerivano che la ketamina fosse efficace nei pazienti oncologici resistenti alla morfina. Ciascuno dei 10 pazienti arruolati ha ricevuto ketamina alla dose di 0,25 mg/kg, 0.50 mg/kg, e placebo in 3 giorni separati almeno 2 giorni di distanza in aggiunta alla loro morfina. I risultati hanno mostrato che la ketamina ha ridotto significativamente il dolore ad entrambe le dosi rispetto al placebo. I pazienti trattati con 0,5 mg / kg hanno avuto un migliore effetto analgesico rispetto ai pazienti trattati con 0,25 mg/kg (P <.05). Effetti avversi significativi si sono verificati in quattro pazienti che hanno avuto allucinazioni e due pazienti che hanno sperimentato una sensazione spiacevole a cui si riferivano come “testa vuota.”I pazienti hanno ricevuto diazepam 1 mg per un’inversione di successo di questi effetti avversi sul SNC. I pazienti hanno manifestato sonnolenza significativa con entrambe le dosi di ketamina, sebbene fosse più pronunciata alla dose di 0,5 mg / kg (P <.05).

In uno studio prospettico, multicentrico, non in cieco, in aperto su 39 pazienti, l’infusione di ketamina “burst” ha dimostrato di avere un effetto significativo sul dolore correlato al cancro in pazienti che erano resistenti agli oppioidi anche con l’aggiunta di analgesici adiuvanti o intolleranti agli effetti avversi degli oppioidi. La ketamina burst è stata definita come un’infusione sottocutanea di breve durata (3-5 giorni), che iniziava con una dose iniziale di 100 mg/24 h, quindi aumentava a 300 mg/24 h e 500 mg/24 h in modo graduale se il dolore del paziente era persistente senza effetti collaterali intollerabili. Il sollievo dal dolore è stato analizzato per tipo di dolore (somatico, viscerale o neuropatico). Quei pazienti con più di un tipo di dolore avevano ciascuno dei loro dolori analizzati separatamente. Su 43 dolori trattati in 39 pazienti, 29 (67%) hanno mostrato almeno una diminuzione del 50% sulla scala di valutazione verbale (0 = nessun dolore, 10 = dolore peggiore possibile) supportata da una significativa riduzione dell’uso di oppioidi nelle 24 ore e/o da un miglioramento della mobilità o dello stato funzionale. Dodici pazienti hanno riportato effetti avversi sul SNC tra cui sensazione “distanziata”, allucinazioni, sonnolenza e vertigini.

Metadone

Il metadone è un altro antagonista della NMDA che è stato studiato nella resistenza agli oppioidi e nel dolore neuropatico. È stato indicato per essere una buona opzione da usare come oppioide della sostituzione in pazienti che sono scarsamente controllati o sperimentano gli effetti contrari dose-limitanti mentre su altri oppioidi. Nell ‘ 80% dei pazienti oncologici con dolore incontrollato o effetti collaterali significativi, il metadone ha dimostrato una riduzione del dolore e degli effetti avversi dopo un passaggio dalla morfina al metadone.

Il metadone ha anche dimostrato efficacia nei pazienti con dolore neuropatico refrattario. In uno studio crossover, randomizzato, controllato, condotto in 18 pazienti che non rispondevano ai regimi analgesici tradizionali per il loro dolore neuropatico cronico, 10 mg di metadone orale due volte al giorno hanno mostrato un sollievo dal dolore statisticamente significativo nella massima intensità del dolore (P = .013), intensità media del dolore (P = .020), e sollievo dal dolore (P = .015) rispetto al placebo. Il metadone a 5 mg due volte al giorno ha anche mostrato un miglioramento analgesico nell’intensità massima del dolore e nel sollievo dal dolore; tuttavia, non ha raggiunto la significatività statistica. Sei pazienti si sono ritirati dallo studio a causa di eventi avversi tra cui nausea, vomito, vertigini, sudorazione e disorientamento con forti mal di testa. Altri che hanno completato lo studio hanno riferito solo di avere effetti avversi lievi-tomoderati.

Gagnon et al hanno condotto uno studio di metadone nel trattamento del dolore neuropatico in 18 pazienti che non hanno ricevuto oppioidi per il loro dolore o stavano ricevendo una dose giornaliera di oppioidi non superiore a un equivalente di 120 mg di morfina orale a causa di effetti collaterali che impedivano un ulteriore aumento della dose. Le dosi di metadone sono state iniziate tra 2 mg e 5 mg tre volte al giorno a seconda dell’età e titolate fino a una dose stabile in base alla risposta clinica e agli effetti avversi. Metadone 2 mg ogni 4-6 ore è stato consentito per il dolore intenso, se necessario. I pazienti sono stati seguiti per una mediana di 106 giorni (da 16 a 466 giorni). Tutti i pazienti hanno avuto un miglioramento nella scala analogica visiva (VAS; 0-10 cm, dove 0 = nessun dolore e 10 = dolore peggiore possibile) i punteggi del dolore con il trattamento con metadone. La media di pretrattamento VAS ± deviazione standard (DS) è stata di 7,7 ± 1,5 cm ed è scesa a 1,4 ± 1.7 cm quando su metadone (P <.0001). Nove su 18 (50%) non hanno avuto alcun dolore mentre erano su una dose stabile di metadone. Dei 13 pazienti che avevano allodinia come parte del loro dolore neuropatico, 9 (70%) hanno mostrato una risoluzione completa (nessuna allodinia clinicamente rilevabile) e 4 (30%) hanno avuto una risoluzione parziale (allodinia in <50% della superficie). Degli 8 pazienti che avevano dolore lancinante, tutti gli 8 (100%) hanno riportato un controllo dei sintomi con una dose stabile di metadone. Gli effetti collaterali inclusi lieve sonnolenza e nausea che era transitoria, insieme con costipazione che è stato risolto con lassativi.

Sfortunatamente, il metadone è spesso difficile da usare data la sua emivita lunga e variabile di circa 8-59 ore, il monitoraggio ECG richiesto per un possibile prolungamento del QTc e molte interazioni farmacologiche con altri agenti che prolungano il QTc, così come gli inibitori del CYP3A4 e del CYP2D6. Inoltre, la conversione degli oppioidi è difficile poiché il metadone aumenta di potenza con l’aumentare delle dosi di morfina. Pertanto, non è possibile trovare un rapporto singolo per il dosaggio equianalgesico tra morfina e metadone.

Memantina

Altri antagonisti del recettore NMDA come memantina, amantadina e destrometorfano hanno mostrato risultati misti nel dolore neuropatico. Memantina ha un profilo sicuro degli effetti collaterali e un rapido inizio d’azione; tuttavia, in uno studio randomizzato, in doppio cieco, crossover, in cui memantina è stata somministrata a un gruppo di 19 pazienti con dolore cronico dovuto a lesioni nervose dopo l’intervento chirurgico, non vi è stata alcuna differenza nella riduzione del dolore con memantina rispetto al placebo. Inoltre, uno studio con memantina in pazienti con neuropatia sensoriale associata all’HIV non ha mostrato risultati positivi.

Amantadina

L’amantadina è un altro farmaco che ha mostrato risultati misti negli studi clinici. Uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo è stato condotto in 15 pazienti oncologici che avevano dolore neuropatico chirurgico. In ordine randomizzato, i pazienti hanno ricevuto un’infusione di 200 mg di amantadina o placebo a 1 settimana di distanza l’uno dall’altro. Il dolore spontaneo ed evocato è stato misurato 48 ore prima, durante e dopo il trattamento. In media, c’è stata una riduzione del dolore dell ‘ 85% con amantadina rispetto al 45% con placebo (P = .009) alla fine dell’infusione. Confrontando l’intensità media del dolore 48 ore prima e dopo il trattamento, amantadina ha avuto una riduzione del dolore del 31% (P = .006), mentre il placebo ha mostrato una riduzione del dolore insignificante del 6% (P = .40).

In contrasto con questi risultati positivi, Fukui et al hanno condotto uno studio sull’amantadina in 19 pazienti che non hanno risposto ai trattamenti convenzionali per il dolore neuropatico, inclusi anticonvulsivanti, antidepressivi e blocchi nervosi. I pazienti sono stati trattati con amantadina orale 100 mg / die per 1 settimana e sono stati titolati a 200 mg / die. I risultati hanno mostrato una riduzione del dolore solo in 2 (10,5%) dei 19 pazienti. Effetti avversi sono stati riscontrati nel 52,6% dei pazienti, tra cui secchezza delle fauci, sonnolenza, allucinazioni, eccitazione, irritazione, vertigini, discinesia e perdita di capelli.

Destrometorfano

Comunemente trovato nei farmaci per la tosse OTC, destrometorfano è stato anche rivisto per il suo uso nel dolore neuropatico. In uno studio crossover randomizzato controllato con placebo, in doppio cieco, 15 pazienti con dolore neuropatico hanno ricevuto 270 mg di destrometorfano e placebo in ordine casuale separati da un periodo di washout di 1 settimana. I risultati hanno mostrato una riduzione del dolore del 30% dopo una singola dose di destrometorfano rispetto al placebo. Dopo 1,5 ore e 2,5-4 ore dal momento del trattamento, c’è stata una differenza statisticamente significativa nella riduzione del dolore di destrometorfano rispetto al placebo (P <.05 e P <.002, rispettivamente). Gli effetti indesiderati includevano sensazione di testa leggera, sonnolenza, disturbi visivi e vampate di calore; nessuno era grave.

Poiché il destrometorfano viene metabolizzato attraverso il CYP2D6 nel metabolita attivo destrorfano, sono stati confrontati anche metabolizzatori estensivi rispetto a metabolizzatori poveri. I pazienti che erano metabolizzatori estensivi di destrometorfano hanno sperimentato una migliore analgesia rispetto ai metabolizzatori poveri. Si è concluso che il destrometorfano ha un potenziale nel trattamento del dolore neuropatico, ma sono necessari studi più approfonditi per convalidarne l’uso.