Introduzione

L’ossigeno è comunemente usato nei pazienti critici (1). Diversi studi hanno chiaramente dimostrato che l’ossigeno è stato frequentemente utilizzato oltre le esigenze dei pazienti e che l’iperossemia era comune nelle unità di terapia intensiva (ICU) (2-4). Tuttavia, la sicurezza dell’iperossemia è stata recentemente messa in discussione (5). Una strategia basata sul trattamento liberale dell’ossigeno ha lo scopo di evitare l’ipossia e aumentare l’apporto di ossigeno ai diversi organi sofferenti. Tuttavia, questa fornitura eccessiva non è sicura e potrebbe generare danni attraverso la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS). Alte concentrazioni di ROS mediati dallo stress possono portare a necrosi cellulare e apoptosi (6). Inoltre, l’iperossemia induce vasocostrizione e diminuisce la gittata cardiaca che riduce il flusso sanguigno e, infine, il trasporto di ossigeno (5,7). Il processo di stress ossidativo potrebbe provocare un fallimento multiorgano (8). L’associazione tra mortalità e iperossemia è stata riportata anche da studi retrospettivi condotti in diverse popolazioni di pazienti (9-11). Nei pazienti ventilati meccanicamente, i risultati degli studi disponibili sulla relazione tra mortalità e iperossemia sono controversi. Un recente studio prospettico (12) ha valutato l’impatto della terapia conservativa rispetto all’ossigenoterapia convenzionale sulla mortalità nei pazienti in terapia intensiva. Gli autori hanno concluso che il raggiungimento di un obiettivo di ossigenazione conservativa ha comportato una diminuzione della mortalità in terapia intensiva, ma il tasso di pazienti con infezioni respiratorie associate al ventilatore era simile nei due gruppi.

La fisiopatologia delle lesioni polmonari derivanti da iperossemia è stata chiaramente descritta negli studi sugli animali (13,14). La lesione polmonare acuta iperossica (HALI) è stata segnalata da studi precedenti. Alcuni meccanismi responsabili di HALI sono simili a quelli della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (15,16). Complicazioni di iperossemia, come lesioni polmonari acute, atelettasia e diminuzione della clearance dei batteri potrebbero essere associate allo sviluppo di polmonite associata al ventilatore (VAP) (17). Entezari et al. (18) ha dimostrato che l’esposizione all’iperossemia per un lungo periodo di tempo ha ridotto la capacità dei macrofagi nel fagocitare Pseudomonas aeruginosa. Un altro studio ha riportato alti tassi di mortalità nei topi infetti da P. aeruginosa ed esposti a iperossemia (19). Recentemente, abbiamo eseguito un’analisi retrospettiva dei dati raccolti prospetticamente in una coorte di 503 pazienti trattati con ventilazione meccanica (MV) per >48 h (20). L’analisi multivariata ha identificato l’iperossemia come fattore di rischio indipendente per VAP {odds ratio (OR) =1,1 al giorno, P=0,004}.

A nostra conoscenza, nessuno studio clinico ha valutato l’impatto dell’iperossemia sulla mortalità nei pazienti con VAP. Tuttavia, i pazienti con VAP hanno localizzato o danno alveolare diffuso e potrebbero essere a più alto rischio di mortalità in presenza di iperossemia. La nostra ipotesi era che nei pazienti con VAP, l’iperossemia potesse essere associata a più alti tassi di mortalità in terapia intensiva. Pertanto, abbiamo condotto questo studio retrospettivo a centro singolo per indagare l’influenza dell’iperossemia sulla mortalità in terapia intensiva e sulla morbilità nei pazienti con VAP.

Metodi

Caratteristiche dello studio

Questo studio è stato eseguito in una terapia intensiva mista a 50 letti, presso l’ospedale universitario di Lille, in Francia, da gennaio 2016 a gennaio 2017. L’IRB dell’Ospedale universitario di Lille ha approvato lo studio e ha rinunciato al consenso informato. In conformità con la legge francese, e a causa della progettazione osservativa retrospettiva, non era richiesto il consenso informato scritto.

Tutti i dati sono stati raccolti retrospettivamente. Tutti i pazienti con VAP sono stati inclusi in questo studio. Sono stati studiati solo i primi episodi di VAP.

Definizioni

La VAP è stata definita come la presenza,>48 h dopo l’inizio della MV invasiva, di infiltrato polmonare nuovo o progressivo e almeno due dei seguenti criteri: (I) febbre (≥38 °C) o ipotermia (≤36 °C); (II) leucocitosi (≥11×109/L) o leucopenia (<3,5×109/L) e (III) secrezioni respiratorie purulente (21). La conferma microbiologica è stata richiesta in tutti i pazienti . La VAP è stata considerata ad esordio precoce quando è stata diagnosticata prima del quinto giorno e ad esordio tardivo quando è stata diagnosticata il quinto giorno o più tardi, dopo l’avvio di MV (21).

I seguenti microrganismi sono stati definiti come batteri multiresistenti (MDRB) : ceftazidima o P resistente all’imipenema. aeruginosa, bacilli Gram-negativi produttori di β-lattamasi, Acinetobacter baumannii resistente all’imipenema e Staphylococcus aureus resistente alla meticillina.

L’iperossemia è stata definita come valori di saturazione periferica di ossigeno (SpO2) ≥98%. In tutti i pazienti, una misurazione all’ora è stata raccolta in modo prospettico e automatico, durante l’intero periodo di MV invasiva. La percentuale giornaliera di tempo trascorso con iperossemia è stata calcolata come il numero di ore con iperossemia diviso per 24. Ad esempio, un paziente che ha trascorso 6 ore con iperossemia al giorno ha avuto una percentuale del 25% (6/24).

Il precedente uso di antibiotici è stato definito come trattamento antimicrobico durante i tre mesi precedenti il ricovero in terapia intensiva. Il trattamento antibiotico è stato considerato appropriato quando almeno un antibiotico attivo in vitro su tutti gli organismi che causano la VAP è stato somministrato per trattare la VAP. Il trattamento antibiotico per i pazienti con sospetta VAP era basato sulle linee guida ATS / IDSA (21).

L’obiettivo primario era determinare l’impatto dell’iperossemia sulla mortalità in terapia intensiva. L’obiettivo secondario era determinare l’impatto dell’iperossemia sulla durata della MV, sui giorni liberi dalla ventilazione meccanica, sul punteggio di valutazione dell’insufficienza d’organo correlata alla sepsi (SOFA) al verificarsi di VAP e sulla durata del soggiorno in terapia intensiva.

Pazienti in studio

Durante il periodo di studio è stata abitualmente utilizzata una strategia di prevenzione VAP. Durante il periodo di studio non sono state utilizzate linee guida scritte riguardanti l’ossigenoterapia in terapia intensiva.

Raccolta dati

Tutti i dati sono stati registrati retrospettivamente dal 1 gennaio 2016 al 1 gennaio 2017. Le seguenti caratteristiche sono state registrate al ricovero in terapia intensiva: età, sesso maschile, gravità della malattia basata sul punteggio di fisiologia acuta semplificato (SAPS) II e sul punteggio del DIVANO; comorbidità, posizione prima dell’ammissione in terapia intensiva, categoria di ammissione (medica o chirurgica), causa dell’ammissione in terapia intensiva, PaO2, FiO2 e percentuale di tempo trascorso con iperossemia durante le prime 24 h. Durante il soggiorno in terapia intensiva, sono stati raccolti: percentuale giornaliera di tempo trascorso con iperossemia (SpO2 ≥98%), numero di giorni dall’inizio dell’evento MV invasivo a VAP, punteggio di infezione polmonare clinica (CPIS) e punteggio SOFA al giorno della diagnosi VAP, durata MV, risultati microbiologici, adeguatezza dell’antimicrobico e della sua durata e mortalità ICU. Tutti i dati sono stati raccolti dal ricovero in terapia intensiva fino alla morte o alla dimissione in terapia intensiva.

Analisi statistica

Il software SPSS (SPSS, Chicago, IL, USA) è stato utilizzato per l’analisi dei dati. Le variabili categoriali sono state descritte come frequenze (%). La distribuzione delle variabili continue è stata testata per la normalità. Le variabili continue normalmente e distorte sono state descritte come media ± SD, o intervallo mediano e interquartile (IQR), rispettivamente. Tutti i valori P erano a due code. Le differenze sono state considerate significative se i valori P erano < 0.05.

Al fine di determinare i fattori associati alla mortalità, i sopravvissuti sono stati confrontati con i nonsurvivori utilizzando analisi bivariate e multivariate. Il test χ2 o il test esatto di Fischer sono stati utilizzati per confrontare le variabili qualitative, a seconda dei casi. T-test dello studente o il Mann-Whitney U-test sono stati utilizzati per confrontare le variabili continue, a seconda dei casi. Tutte le variabili dell’analisi univariata con valori P < 0.1 sono state incorporate nell’analisi di regressione logistica multivariata. Questo cut-off è stato impostato per includere un numero limitato di variabili nel modello di regressione logistica, poiché il numero di risultati (morte in ICU) era relativamente piccolo (n=30). L’OR e l’IC al 95% sono stati calcolati per tutte le variabili qualitative significative nell’analisi univariata e per tutte le variabili significative nell’analisi multivariata. Le potenziali interazioni sono state testate e la bontà di Hosmer-Lemeshow è stata calcolata. Il modello multivariabile è stato considerato accurato se il valore p del test Hosmer-Lemeshow non era significativo.

Per determinare l’impatto dell’iperossemia sulla morbilità, i giorni senza MV, la durata della degenza in terapia intensiva, il punteggio del DIVANO alla diagnosi VAP sono stati confrontati tra i pazienti che hanno trascorso> il 43% del tempo con iperossemia a quelli che hanno trascorso ≤43% del tempo con iperossemia. La soglia del 43% è stata selezionata perché era il tempo mediano trascorso con iperossemia durante i 3 giorni precedenti la diagnosi di VAP in tutti i pazienti dello studio.

Risultati

Caratteristiche del paziente

Cinquecentoquarantasette pazienti hanno ricevuto MV invasiva per più di 48 ore durante il periodo di studio. Novantatré pazienti (17%) hanno sviluppato almeno un episodio di VAP e sono stati tutti inclusi nello studio. Il tasso di incidenza di VAP è stato di 11,7 VAP per 1.000 giorni di ventilazione. Trenta pazienti con VAP (32%) sono morti in terapia intensiva. Le caratteristiche del paziente sono presentate nelle tabelle 1,2.

Tabella 1 Caratteristiche di studio i pazienti al ricovero in terapia intensiva
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Tabella 2 caratteristiche del Paziente durante la terapia intensiva soggiorno
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i fattori di Rischio per ICU-mortalità

analisi Univariata

anche se l’età e punteggio di DIVANO il giorno della diagnosi di VAP erano significativamente più bassa, la percentuale di pazienti con una terapia antibiotica appropriata era significativamente più alta nei sopravvissuti, rispetto nonsurvivors (Tabelle 1,2).

Non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nel tempo trascorso con iperossemia all’ammissione in terapia intensiva, alla diagnosi VAP, durante i 7 giorni prima della diagnosi VAP e nei 7 giorni successivi alla diagnosi VAP tra sopravvissuti e non sopravvissuti (Figura 1).

Figura 1 Relazione tra iperossemia e ICU-mortalità al ricovero in terapia intensiva e durante il soggiorno in terapia intensiva. P > 0.2 per tutti i confronti della percentuale media di tempo trascorso con iperossemia tra sopravvissuti e non sopravvissuti.

L’analisi multivariata

L’età e il punteggio SOFA alla diagnosi VAP erano associati indipendentemente a un rischio più elevato di mortalità per terapia intensiva (Tabella 3).

Tabella 3 Fattori associati con la mortalità di analisi multivariata
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Impatto di hyperoxemia altri risultati

Nessuna differenza significativa è stata trovata in DIVANO punteggio al giorno di VAP, la diagnosi, la durata totale di MV, MV giorni liberi, o per terapia intensiva, della durata del soggiorno tra i pazienti che hanno trascorso >43% tempo con hyperoxemia, e quelli che hanno speso ≤43% tempo con hyperoxemia durante i 3 giorni precedenti la VAP occorrenza (Tabella 4).

Tabella 4 Impatto dell’iperossemia sugli esiti secondari
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Risultati microbiologici

La VAP è stata polimicrobica in 15 (16%) pazienti e correlata alla MDRB in 25 (27%) pazienti. I batteri gram-negativi rappresentavano il 78% di tutti i batteri e sono stati identificati nel 75% dei pazienti con VAP. P. aeruginosa (24%), Klebsiella sp. (16%) e S. aureus (18%) sono stati i batteri più comuni nei pazienti con VAP (Tabella 5).

Tabella 5 Microrganismi responsabili della polmonite associata a ventilatore
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Discussione

Nel nostro studio, hyperoxemia al ricovero in terapia intensiva, o durante il soggiorno di ICU, non era significativamente associato con la mortalità in terapia intensiva in pazienti con VAP. Allo stesso modo, l’iperossemia non ha avuto un impatto sulla morbilità (durata di MV, giorni senza MV, punteggio del DIVANO all’occorrenza di VAP e durata della degenza in terapia intensiva) in questi pazienti. Solo l’età e il punteggio del DIVANO al giorno dell’evento VAP sono stati associati in modo indipendente con un rischio più elevato di mortalità in terapia intensiva.

A nostra conoscenza, il nostro studio è il primo a valutare la relazione tra iperossemia e mortalità nei pazienti con VAP. Si potrebbe sostenere che l’iperossemia avrebbe provocato lesioni polmonari più gravi nei pazienti con VAP e tassi di mortalità più elevati. Studi precedenti hanno chiaramente dimostrato l’impatto negativo dell’iperossemia sul polmone e hanno descritto HALI (11,13,15,16,22,23). Tuttavia, non è stata trovata alcuna relazione significativa tra iperossemia e mortalità in questa coorte di pazienti con VAP.

La definizione utilizzata per l’iperossemia era basata su una soglia arbitraria e potrebbe essere oggetto di dibattito, poiché non esiste un consenso sulla definizione di questa condizione. Tuttavia, la definizione utilizzata nel nostro studio era piuttosto rigorosa e il tempo medio giornaliero trascorso con iperossemia (45%) era in linea con quello riportato da un recente studio multicentrico (59%) (2). Recenti studi interventistici hanno anche utilizzato la soglia di SpO2 ≥98% per definire l’iperossemia (12,24-26). È stato raccolto solo un valore SpO2 all’ora e abbiamo considerato questo valore come surrogato per l’intera ora. Questo potrebbe aver influenzato l’affidabilità della nostra analisi. Tuttavia, questa approssimazione potrebbe probabilmente riflettere l’esposizione iperossemia quotidiana. Inoltre, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nella percentuale di pazienti con iperossemia, definita come PaO2 >120 mmHg, all’ammissione in terapia intensiva tra sopravvissuti e non sopravvissuti. La soglia arbitraria del 43% del tempo trascorso con iperossemia è stata utilizzata per determinare l’impatto dell’iperossemia sui risultati secondari. Risultati diversi sarebbero stati ottenuti se i valori di PaO2 sono stati utilizzati. Tuttavia, tutte le analisi sono state ripetute utilizzando una soglia più rigorosa per la percentuale di tempo trascorso con iperossemia (>75th quartile) al ricovero in terapia intensiva, alla diagnosi di VAP, durante i 7 giorni precedenti o successivi a VAP. Risultati simili sono stati trovati per quanto riguarda la relazione tra iperossemia, mortalità o esiti secondari (dati non mostrati). In un ampio studio di coorte multicentrico, è stata trovata una relazione dose-risposta tra livelli di ossigeno arterioso soprafisiologico e mortalità ospedaliera, mortalità in terapia intensiva e giorni senza MV (11). La dimensione dell’effetto è stata influenzata dalla definizione di iperossia arteriosa e l’iperossia grave è stata associata a scarsi risultati.

Un gran numero di pazienti inclusi nel nostro studio ha avuto lesioni polmonari all’ammissione in terapia intensiva. Pertanto, l’impatto dell’iperossemia sulla mortalità potrebbe essere stato confuso da questo fattore. Tuttavia, le analisi di sottogruppi di pazienti con o senza lesione polmonare acuta all’ammissione in terapia intensiva hanno mostrato risultati simili (dati non mostrati). Il tempo mediano dall’ammissione alla comparsa di VAP è stato relativamente lungo (9 giorni). Pertanto, l’impatto dell’iperossemia all’ammissione in terapia intensiva sulla mortalità avrebbe potuto essere ridotto. Diversi studi precedenti hanno dimostrato che l’impatto negativo dell’iperossemia sull’esito era più alto durante le prime 24 ore dopo l’ammissione in terapia intensiva, quando la malattia acuta è più grave, rispetto al successivo periodo di MV e malattia critica. Il numero di pazienti inclusi (n=93) era relativamente piccolo. Pertanto, sono necessari studi più ampi per valutare la relazione tra iperossemia e mortalità nei pazienti con VAP.

Diversi studi su animali hanno evidenziato la relazione tra iperossemia e VAP e hanno suggerito che potrebbe essere correlata a un’alterazione della fagocitosi e dell’immunità innata tramite meccanismi molecolari e una maggiore risposta infiammatoria (19,27,28). Infatti, negli animali esposti all’iperossemia, i ROS mediano sia la modulazione diretta che indiretta di molecole di segnalazione come proteine chinasi, fattori di trascrizione, recettori e fattori pro e anti – apoptotici (29). Tuttavia, diversi aspetti non sono chiari. È una concentrazione o un fenomeno dipendente dal tempo? Quando la lesione iperossica è la più deleteria? Come differenziare la lesione polmonare correlata alla MV da quella associata all’iperossemia? Una migliore comprensione delle vie di segnalazione che portano a HALI sarebbe utile per migliorare la prevenzione e il trattamento di VAP.

Studi su animali hanno dimostrato che la compromissione dei macrofagi può essere ripristinata dagli antiossidanti e che il meccanismo molecolare di protezione cellulare potrebbe essere coinvolto nella risposta fisiologica all’esposizione sopra-fisiologica nei pazienti ventilati (30,31). In uno studio su animali, in cui gli animali ricevevano iperossemia, la supplementazione di acido ascorbico è stata associata a un miglioramento significativo della clearance di P. Aeruginosa e alla diminuzione dei livelli di HMGB1 e delle specie reattive dell’ossigeno nel tessuto polmonare (32).

Oltre alle limitazioni sopra discusse, il nostro studio è stato retrospettivo ed eseguito in un unico centro. Pertanto, i nostri risultati non potrebbero essere generalizzati ad altre UCI. Tuttavia, il tempo mediano trascorso con iperossemia era in linea con studi precedenti. Inoltre, tutti gli episodi di VAP sono stati identificati prospetticamente. Non erano disponibili dati sulle impostazioni del ventilatore, sul punteggio di Murray alla diagnosi VAP o sulla correlazione tra PaO2 e SpO2. Disturbi vasomotori periferici, basso flusso, fattori che influenzano la curva di dissociazione dell’ossigeno (temperatura, pH, PaCO2), artefatti correlati al movimento, possono alterare la misurazione di SpO2 (33). Inoltre, vi è eterogeneità nelle prestazioni di vari dispositivi di pulsossimetria in terapia intensiva e la pulsossimetria potrebbe sovrastimare la saturazione di ossigeno arterioso. La polarizzazione tende ad aumentare con l’aumento del lattato e dell’ipossia (34). Tuttavia, non esiste una definizione consensuale per l’iperossemia in letteratura. Inoltre, SpO2 ≥98% è stato utilizzato in diversi studi recenti sull’iperossemia (2,12,24-26).

Conclusioni

L’iperossemia all’ammissione in terapia intensiva, o durante il soggiorno in terapia intensiva, non ha avuto un impatto significativo sulla mortalità in terapia intensiva nei pazienti critici con VAP. Ulteriori studi multicentrici più ampi sono necessari per valutare meglio l’impatto dell’iperossemia sulla mortalità nei pazienti con VAP.

Riconoscimenti

Nessuno.

Nota a piè di pagina

Conflitti di interesse: S Nseir: MSD (lecture) e Ciel Medical (advisory board). Questo studio è stato presentato in parte come abstract al congresso della Società francese di terapia intensiva, Parigi 2017.

Dichiarazione etica: L’IRB dell’Ospedale universitario di Lille ha approvato lo studio e ha rinunciato al consenso informato

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