IMR-687 Riduce i VOC, le crisi di dolore nei pazienti con SCD nello studio di fase 2a
Sei mesi di trattamento con IMR-687 orale hanno ridotto in modo sicuro ed efficace il numero di crisi vaso-occlusive (VOC) e altre crisi di dolore associate alla malattia negli adulti con anemia falciforme (SCD), mostrano dati aggiornati da uno studio clinico di fase 2a.
La maggior parte dei benefici sono stati osservati quando ai pazienti sono state somministrate le dosi più alte, i suoi ricercatori hanno notato, e la combinazione della terapia con idrossiurea non sembra fornire ulteriori benefici.
“Sono incoraggiato dai dati incrementali di questa lettura, specialmente alla luce delle sfide della pandemia di COVID-19”, ha detto Biree Andemariam, MD, l’investigatore principale del trial, in un comunicato stampa. Andemariam è direttore del New England Sickle Cell Institute presso UConn Health e professore associato presso la University of Connecticut School of Medicine.
” Ciò include un profilo di sicurezza favorevole di IMR-687, un tasso più basso di VOC/SCPC e ricoveri correlati a VOC nel braccio di monoterapia della popolazione A1 e miglioramenti in diversi risultati di biomarcatori sia in monoterapia che in combinazione”, ha aggiunto.
Andemariam ha anche notato che le gocce in “biomarcatori clinicamente utilizzati di infiammazione e stress cardiaco” visti nel gruppo di monoterapia suggeriscono che ” dosi più elevate di IMR-687 possono avere nuovi benefici antinfiammatori e cardiovascolari nella malattia a cellule falciformi.”
Rahul Ballal, PhD, il presidente e CEO di Imara, sviluppando la terapia, ha detto che questi risultati” iniziano un anno importante di letture dei dati ” per la sua azienda.
Imara prevede di riferire gli aggiornamenti sull’estensione separata ma in aperto dello studio di fase 2a (NCT04053803) entro la fine di giugno e di presentare i dati dettagliati dello studio principale (NCT03401112) in una prossima riunione medica.
I dati provvisori da Ardent, una prova di fase 2b (NCT04474314) che prova le dosi più alte di IMR-687, inoltre sono preveduti dalla fine dell’anno.
IMR-687 funziona bloccando la fosfodiesterasi 9 (PDE9), un enzima presente nei globuli rossi che normalmente distrugge una molecola di segnalazione chiamata guanosina monofosfato ciclico (cGMP), i cui livelli sono tipicamente inferiori nelle persone con SCD.
Sopprimendo PDE9 e aumentando i livelli di cGMP, IMR-687 è pensato per riattivare la produzione di emoglobina fetale nei globuli rossi, in ultima analisi, alleviare i sintomi SCD e diminuire le complicanze. L’emoglobina fetale è una forma di emoglobina, presente principalmente nei neonati, che trasporta l’ossigeno in modo più efficiente rispetto alla sua controparte adulta.
IMR-687 ha ricevuto farmaci orfani, fast track e rare designazioni di malattie pediatriche dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti, nonché lo status di farmaco orfano dalla Commissione europea come potenziale trattamento SCD. Questi hanno lo scopo di accelerare lo sviluppo e la revisione della terapia.
Lo studio clinico di fase 2a ha valutato la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica di IMR-687 (il suo movimento dentro, attraverso e fuori dal corpo), la farmacodinamica (i suoi effetti sul corpo) e la sua efficacia contro un placebo in 93 adulti, di età compresa tra 18 e 55 anni, con SCD.
Lo studio è stato diviso in quattro sotto-studi: due test IMR-687 da solo (gruppo A e A1) e gli altri due (gruppo B e B1) che valutano la terapia in combinazione con idrossiurea — un trattamento approvato per ridurre la frequenza delle crisi dolorose e la necessità di trasfusioni di sangue nei pazienti con SCD.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 50 mg o 100 mg di IMR-687, o un placebo, una volta al giorno per quattro o 12 settimane, dopo di che quelli su IMR-687 avevano le loro dosi raddoppiate fino alla settimana 16 o 24.
I precedenti dati provvisori del gruppo A hanno mostrato che la terapia era generalmente sicura e ha portato ad un aumento dei livelli di emoglobina fetale e del numero di globuli rossi contenenti emoglobina fetale, o cellule F, quando somministrati alle dosi più alte (100 mg e 200 mg).
I risultati appena annunciati si sono concentrati sui dati dei 18 pazienti totali del gruppo A1 e dei 14 del gruppo B1.
I partecipanti di entrambi i gruppi hanno ricevuto un placebo per 24 settimane, o 50 mg (gruppo B1) o 100 mg (gruppo A1) di IMR-687 per quattro settimane, dopo di che la dose è stata raddoppiata fino alla settimana 24 (circa sei mesi). Il gruppo B1 è stato anche trattato con idrossiurea.
I risultati hanno mostrato che il profilo di sicurezza di IMR-687 era coerente con quello riportato nelle analisi precedenti, con gli eventi avversi più comuni (effetti collaterali) tra cui SCD con crisi, nausea e mal di testa.
Nel gruppo A1, una percentuale minore di pazienti trattati con IMR-687 ha manifestato VOC/SCPC rispetto a quelli trattati con placebo (58% vs. 83%), riflettendo un calo del 25%. Il tasso di ospedalizzazioni correlate a VOC è stato anche due volte più basso nel gruppo IMR-687 rispetto al gruppo placebo (33% vs. 66%).
In particolare, non sono stati osservati cambiamenti significativi nei livelli di emoglobina ed emoglobina fetale e nel numero di cellule F dopo sei mesi di trattamento con IMR-687, anche se è stato osservato un aumento dei livelli di emoglobina fetale quando la dose è stata raddoppiata dopo quattro settimane.
L’inizio della dose più alta (200 mg) è stato anche associato a una maggiore riduzione dei livelli di biomarcatori di emolisi (distruzione dei globuli rossi), infiammazione e stress cardiaco.
Riduzioni dose-dipendenti nei marcatori di emolisi sono state osservate anche tra i partecipanti al gruppo B1 che ricevevano la terapia di combinazione, ma i livelli di infiammazione e biomarcatori dello stress cardiaco sono aumentati leggermente, rispetto ai valori prima del trattamento.
Inoltre, nonostante un aumento complessivo dei livelli di emoglobina fetale e delle cellule F nei pazienti trattati con la terapia di combinazione, i loro tassi di VOC / SCPC e ricoveri correlati ai VOC erano simili a quelli trattati con hydroxyurea più un placebo.
I dati complessivi dello studio hanno mostrato che IMR-687 era generalmente ben tollerato come singola terapia e in combinazione con idrossiurea a tutti i livelli di dose, il rilascio ha anche osservato, e che i due regimi di trattamento hanno mostrato un profilo farmacocinetico simile.
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