Abstract

Riducendo il fattore di crescita insulino-simile (IGF) la segnalazione è uno dei meccanismi meglio conservati e caratterizzati per estendere la longevità. La proteina plasmatica associata alla gravidanza A (PAPP-A) è una metalloproteasi secreta che aumenta la disponibilità di IGF scindendo le proteine leganti IGF. L’inibizione di PAPP-A riduce la segnalazione locale di IGF, limita la progressione delle malattie legate all’età multiple ed estende la durata della vita, ma i meccanismi dietro questi effetti pleiotropic rimangono sconosciuti. Qui, abbiamo sviluppato e utilizzato un PAPP-Un anticorpo neutralizzante per scoprire che l’inibizione adulta di questa proteasi ha ridotto l’espressione genica del collagene e della matrice extracellulare (ECM) in più tessuti nei topi. Usando il midollo osseo per esplorare questo effetto, abbiamo identificato le cellule stromali mesenchimali (MSC) come fonte di PAPP-A e responder primari all’inibizione di PAPP-A. Trattamento a breve termine con anti-PAPP-A riduzione della segnalazione IGF in MSC, alterata espressione MSC di collagene/ECM e diminuzione del numero di MSC. Ciò ha influenzato le funzioni dipendenti da MSC, diminuendo la mielopoiesi e l’osteogenesi. I nostri dati dimostrano che l’inibizione di PAPP-A riduce l’attività e il numero di cellule progenitrici mesenchimali IGF-dipendenti e la loro progenitura differenziata e che questa riduzione porta a cambiamenti funzionali a livello tissutale. Le cellule MSC-like sono presenti praticamente in tutti i tessuti e la produzione aberrante di collagene e ECM dalle cellule mesenchimali guida gli aspetti dell’invecchiamento e delle malattie legate all’età, quindi questo può essere un meccanismo attraverso il quale la carenza di PAPP-A migliora la durata della vita e la salute.