Esempio di pseudoprogressione in un paziente con carcinoma polmonare metastatico. Lesione bersaglio: dopo un iniziale aumento del tumore polmonare la lesione ha mostrato un successivo restringimento. Lesione non bersaglio: aumento iniziale di un linfonodo paracardico. Nuova lesione misurabile: al primo follow-up nuova lesione perirettale dei tessuti molli (17 mm) che è diminuita agli esami successivi. Nuovo non misurabile lesione: ulteriore piccolo nuovo perisplenic lesione (9 mm), che è sparito completamente dopo 4 mesi

La risposta radiologica valutazione del classico citostatici e citotossici terapie tumore con i ” Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi’ (RECIST 1.1) sono stati convalidati in numerosi studi clinici, e quindi RECIST 1.1 rappresentano i criteri di risposta attualmente applicati più frequenti nei tumori solidi . Per quanto riguarda la valutazione delle risposte terapeutiche in immunoterapia, è stato tuttavia dimostrato che i modelli di risposta atipici in alcuni casi possono portare a una determinazione errata dello stato di risposta. Nel caso di un aumento della lesione misurabile o di un rilevamento di una lesione tumorale precedentemente occulta, RECIST 1.1 non riconoscerebbe la potenziale pseudoprogressione e l’efficacia a lungo termine dell’immunoterapia. Poiché la crescita tumorale significativa e / o le lesioni tumorali appena rilevabili saranno generalmente classificate come malattia progressiva (PD) sulla base di RECIST 1.1, ciò potrebbe comportare un’interruzione errata del trattamento e un’esclusione ingiustificata del paziente dagli studi clinici.

Criteri iRECIST

Per affrontare questa limitazione di RECIST 1.1 nei casi di pseudoprogressione sotto immunoterapia, Wolchok et al. ha sviluppato per la prima volta nel 2009 “Criteri di risposta immunitaria correlati” (irRC) modificati in base ai criteri dell’OMS . Nel 2013 e nel 2014, gli irRC bidimensionali sono stati adattati ai criteri irRECIST unidimensionali (immune-related RECIST). Secondo irRC e irRECIST, nuove lesioni tumorali misurabili devono essere aggiunte alla somma delle lesioni target, mentre solo un aumento significativo (irRC ≥25%; irRECIST ≥20%) determina la determinazione della progressione tumorale (iPD = ‘malattia progressiva immuno-correlata’). Un punto critico rispetto a questi criteri, in particolare irRC, era che le lesioni tumorali non misurabili (cioè lesioni non bersaglio) non contribuivano alla progressione del tumore. Inoltre, in caso di diminuzioni di dimensioni stabili o solo minori a seguito di pseudoprogressione, l’iPD è stata confermata secondo irRC e irRECIST. Negli anni successivi, sono state proposte varie interpretazioni di irRC e irRECIST, portando a molte incoerenze tra diversi studi a seconda del protocollo di valutazione della risposta utilizzato. Per affrontare questo problema, il gruppo di lavoro ufficiale RECIST (http://www.eortc.org/recist) ha pubblicato la nuova linea guida iRECIST nel 2017 per valutare la risposta all’immunoterapia negli studi clinici.

iRECIST-come farlo

I principi di base per definire le lesioni tumorali come misurabili o non misurabili e valutare le risposte tumorali utilizzate in iRECIST rimangono invariati da RECIST 1.1. Il cambiamento più importante è l’introduzione di un ulteriore follow-up per confermare o ritirare una progressione tumorale “non confermata” dopo un aumento iniziale delle dimensioni. Simile a RECIST 1.1, iRECIST si basa principalmente sull’uso della tomografia computerizzata (CT) e della risonanza magnetica (MRI), mentre è possibile anche l’inclusione di lesioni superficiali clinicamente visibili nel melanoma maligno . Per ottenere un elevato grado di riproducibilità, si preferiscono esami TC o RM a contrasto con spessore della fetta ≤5 mm. L’orientamento trasversale (assiale) potrebbe essere preferito a causa di una maggiore riproducibilità durante i successivi esami di follow-up, ma l’orientamento sagittale o coronale potrebbe essere favorito per alcune posizioni tumorali, ad esempio metastasi nel midollo spinale. Tuttavia, l’orientamento della fetta identico deve essere mantenuto durante il follow-up successivo. In generale, le lesioni dei tessuti molli devono essere preferibilmente misurate nella finestra dei tessuti molli e le lesioni polmonari nella finestra del tessuto polmonare. Tuttavia, in alcuni casi la misurazione delle lesioni polmonari nella finestra dei tessuti molli potrebbe essere preferenziale, ad esempio in presenza di vasi polmonari adiacenti o atelettasia. Non è consentito l’uso esclusivo dell’ecografia o di un FDG-PET/CT a “basse dosi” senza acquisizioni potenziate dal contrasto. Le informazioni di imaging funzionale, come la positività FDG delle lesioni, possono essere ulteriormente considerate all’interno di RECIST 1.1 per sostenere la determinazione di una risposta completa (iCR) o di malattia progressiva (iPD), ma la classificazione della risposta metabolica non è condotta .

Valutazione basale

L’esame basale dovrebbe essere fatto il più vicino possibile all’inizio dell’immunoterapia; nella maggior parte degli studi, l’intervallo accettabile più lungo tra la scansione basale e l’inizio della terapia è di 4 settimane. Al basale, iRECIST viene utilizzato in modo simile a RECIST 1.1 per determinare il carico totale del tumore definendo lesioni target e non target. A tal fine, viene fatta una distinzione tra lesioni bersaglio misurabili e non misurabili (TL) e lesioni non bersaglio (Non TL) (Fig. 2) .

descrizione Schematica su basale e follow-up di valutazione secondo iRECIST

In linea di principio, tutti misurabili tumore solido manifestazioni con un minimo di lungo asse diametro (LAD) ≥ 10 mm (o almeno doppio spessore della fetta), nodale lesioni con un asse corto del diametro di (TRISTE) ≥ 15 mm e misure cliniche di superficiale localizzata lesioni tumorali ≥10 mm (documentate fotograficamente utilizzando una misura di nastro) può essere definito come un bersaglio di lesioni. Di queste potenziali lesioni bersaglio, analoghe a RECIST 1.1, possono essere determinate fino a 5 lesioni per paziente, all’interno di iRECIST, di cui un massimo di 2 lesioni per organo può essere definito come lesioni bersaglio. Gli organi accoppiati, come il polmone o i reni, e i sistemi di organi, come i sistemi scheletrici o linfonodali, sono intesi come un gruppo di organi per il quale è possibile definire un massimo di 2 lesioni bersaglio. I singoli risultati della misurazione quantitativa delle lesioni target selezionate sono annotati e documentati come somma target di riferimento. Questi diametri di somma di base sono usati come riferimento per caratterizzare ulteriormente qualsiasi regressione o progressione oggettiva del tumore nella dimensione misurabile della malattia.

Le lesioni non bersaglio sono lesioni che non possono essere misurate con una quantità sufficiente di riproducibilità, ad esempio lesioni tumorali solide < 10 mm, metastasi linfonodali con un SAD compreso tra 10 e 14 mm e manifestazioni tumorali senza confini chiari come metastasi infiltrative d’organo, linfangite carcinomatosa o lesioni con schemi di distribuzione altamente variabili, come versamento pleurico e pericardico maligno o ascite. Oltre a questi Non-TL, tutte le altre lesioni potenziali bersaglio misurabili che non sono state selezionate per la categoria TL sono aggiunte alla categoria Non-TL. Diverse lesioni tumorali di un organo potrebbero essere combinate in un gruppo di organi, come “metastasi polmonari multiple” o “metastasi epatiche diffuse”. I non-TL sono qualitativamente documentati come “presenti” e non richiedono un’indicazione specifica della dimensione quantitativa o del numero assoluto. Questa procedura ha lo scopo di garantire una documentazione completa della lesione in caso di metastasi non numerabili.

Secondo RECIST 1.1, esistono raccomandazioni specifiche riguardanti lesioni ossee, lesioni cistiche e lesioni precedentemente trattate con terapia locale. In primo luogo, le lesioni ossee osteolitiche o le lesioni litico-blastiche miste con una componente misurabile dei tessuti molli ≥10 mm potrebbero essere considerate come TL. Tuttavia, le lesioni ossee osteoblastiche rappresentano Non-TL. In secondo luogo, le lesioni metastatiche cistiche ≥10 mm potrebbero essere considerate come TL. Tuttavia, se la TL non cistica è presente nello stesso paziente, questi devono essere preferiti. Infine, le lesioni con precedente trattamento locale, ad esempio radioterapia o biopsia, di solito non devono essere considerate come lesioni bersaglio a meno che non sia stata dimostrata una chiara progressione tumorale in seguito.

Follow-up

Si raccomanda una valutazione regolare della risposta di follow-up ogni 6-12 settimane per iRECIST. Durante il monitoraggio di follow-up iRECIST, in linea con RECIST 1.1, tutti i TL definiti al basale devono essere nuovamente misurati quantitativamente e tutti i Non TL devono essere rivalutati qualitativamente (Fig. 2). La misurazione del diametro massimo del TL al nuovo follow-up è indipendente dalla direzione precedente della misurazione all’interno della posizione della lesione o della fetta, ma sempre con lo stesso orientamento della fetta. Nel caso in cui una lesione bersaglio sia segnalata come troppo piccola da misurare ma ancora visibile, potrebbe essere utilizzato un valore predefinito di 5 mm. Nel raro caso in cui una lesione bersaglio si divide in due lesioni separate, le misurazioni separate delle lesioni devono essere sommate per la somma della lesione bersaglio. Nel caso in cui le lesioni bersaglio si uniscano e non siano più separabili radiologicamente, deve essere fornito il diametro massimo più lungo per la lesione coalizzata e l’altra lesione deve essere annotata con 0 mm. Le metastasi linfonodali sono trattate in modo specifico. Anche sotto un trattamento altamente efficace nella maggior parte dei casi non scompariranno mai completamente e si ridurranno solo alle loro dimensioni fisiologiche. I linfonodi sono considerati come tumore gratuitamente una volta i loro TRISTE è < 10 mm, ma le misure devono essere registrati in tutti i successivi follow-up, in modo da non sopravvalutare la progressione in caso di un minore aumento delle dimensioni, ad esempio da 9 mm a 11 mm. Ciò significa che quando le metastasi linfonodali sono TL, l’onere di tumore soprattutto di non diventare ‘zero’, anche nel caso di una risposta completa. Si noti che un TL definito alla valutazione basale rimane sempre un TL, anche se mostra una riduzione delle dimensioni a meno di 10 mm. Allo stesso modo, il Non TL che produce un aumento delle dimensioni di oltre 10 mm al follow-up rimane un Non TL, ma potrebbe qualificarsi per una “progressione inequivocabile” in caso di un livello generale di sostanziale peggioramento della malattia non bersaglio.

Per quanto riguarda il TL misurabile, la variazione proporzionale della somma delle lesioni target può essere calcolata con la formula: Variazione in = ((Follow Follow-up – Baseline Baseline/ Nad Nadir)/ Baseline Baseline/ Nad Nadir) * 100. Prendendo come riferimento la somma target più piccola nello studio, il cosiddetto Nadir, che potrebbe essere la somma target di base se questa è la somma più piccola nello studio.

I non-TL sono valutati qualitativamente, cioè visivamente, come “presenti”, “scomparsi” o “progressione inequivocabile”. Quando si considera di determinare una “progressione inequivocabile” di Non-TL, il carico tumorale totale dovrebbe sempre essere preso in considerazione in proporzione e attentamente valutato, poiché ciò implicherebbe necessariamente la classificazione di “malattia progressiva”, anche se tutte le altre lesioni hanno risposto fortemente o addirittura completamente. In caso di dubbio, l’oncologo responsabile dovrebbe essere consultato.

In contrasto con RECIST 1.1, dove le nuove lesioni tumorali sono considerate qualitativamente e denotano direttamente “malattia progressiva” e fine dello studio, all’interno di iRECIST, sono differenziate in nuove lesioni misurabili e non misurabili. Anche se le nuove lesioni tumorali all’interno di iRECIST saranno anche classificate come progressione tumorale, questa progressione conta inizialmente come una “malattia progressiva non confermata” (iUPD) che potrebbe essere rivalutata in un follow-up precedente dedicato dopo 4-8 settimane. Per la classificazione come nuove lesioni tumorali misurabili o non misurabili, i criteri applicati sono gli stessi dell’esame di base con un massimo di 5 nuove lesioni target misurabili per paziente e 2 per organo, rispettivamente, che sono misurati come un gruppo separato al momento della prima occorrenza mentre viene determinato il prodotto somma di tutti i nuovi TL misurabili. Le nuove lesioni non misurabili sono documentate qualitativamente in modo simile al Non-TL al basale. Le lesioni tumorali diagnosticate per la prima volta in una regione corporea precedentemente non esaminata sono anche classificate come “nuove lesioni” in linea con RECIST 1.1. La logica alla base di questa procedura è che l’estensione dell’imaging a una regione precedentemente non esaminata, che porta alla rilevazione di nuove lesioni tumorali, è solitamente innescata dall’insorgenza di nuovi sintomi clinici.

In caso di nuova lesione non chiara, ad es. a causa delle sue piccole dimensioni, questa lesione dovrebbe essere preferibilmente nota come “scoperta”, la terapia dovrebbe essere continuata e la valutazione di follow-up potrebbe chiarire se rappresenta una malattia veramente nuova. Se l’esame ripetuto conferma una nuova lesione tumorale, la progressione deve essere dichiarata utilizzando la data della scansione iniziale quando la lesione è stata rilevata per la prima volta.

Risposte alla terapia

La risposta complessiva secondo iRECIST risulta dalla combinazione di cambiamenti in TL e Non-TL, nonché dalla possibile rilevazione e modifica di nuove lesioni tumorali misurabili e non misurabili. La risposta oggettiva nel contesto dell’immunoterapia (con il prefisso ” i ” per il sistema immunitario) è differenziata in:

• Risposta completa (iCR), che descrive la completa scomparsa di TL e Non-TL. Tutti i linfonodi devono essere di dimensioni non patologiche (< 10 mm in SAD).

• Risposta parziale (iPR), che si verifica quando il carico tumorale del TL è ridotto di ≤30% rispetto alla linea di base, o nel caso di remissione completa del TL, quando uno o più Non-TL possono ancora essere distinti.

• Malattia stabile (iSD), che deve essere determinata se i criteri di iCR o iPR non sono soddisfatti e non è presente alcuna progressione tumorale.

In caso di progressione tumorale e al fine di facilitare la differenziazione della vera progressione tumorale dalla pseudoprogressione in pazienti clinicamente stabili, iRECIST propone di determinare prima:

• Malattia progressiva non confermata (iUPD) a causa di un aumento della somma di tutti i TL di almeno ≥20% (ma almeno ≥5 mm) rispetto al punto temporale con la somma di TL più bassa (Nadir), o una progressione inequivocabile di Non-TL, o dal verificarsi di nuove lesioni tumorali misurabili e / o non misurabili.

Questa progressione tumorale inizialmente non confermata potrebbe essere confermata da un successivo follow-up in cui:

• la malattia progressiva confermata (iCPD) è presente se un ulteriore progresso della somma target (≥ 5 mm), o qualsiasi ulteriore progresso della Non-TL e / o progresso delle nuove lesioni misurabili e non misurabili sia in numero che in dimensione (somma ≥5 mm).

In caso di iUPD, il follow-up per la rivalutazione e la diagnosi di potenziale pseudoprogressione deve essere effettuato prima dopo 4-8 settimane, in contrasto con l’intervallo di tempo regolarmente raccomandato di 6-12 settimane. Nel caso in cui la progressione tumorale non sia confermata e TL, Non TL e nuove lesioni rimangano invariate, lo stato di “iUPD” deve essere mantenuto e il successivo follow-up deve essere eseguito secondo il programma regolare, ad esempio dopo 8, 16 e 24 settimane. Inoltre, se il carico tumorale diminuisce più del 20%, questo dovrebbe essere considerato iSD; se diminuisce meno del 30%, questo dovrebbe essere considerato iPR. Se le lesioni tumorali scompaiono completamente, c’è iCR anche dopo iUPD.

Tuttavia, in iRECIST è chiaramente raccomandato considerare attentamente la continuazione dell’immunoterapia al primo stadio della progressione tumorale (iUPD). Questa decisione deve essere discussa in modo critico con entrambi i pazienti e con i medici di riferimento e deve essere presa solo in caso di malattia tumorale stabile soggettiva o pseudoprogressione clinicamente sospetta. Nuove lesioni in un approccio terapeutico potenzialmente curativo potrebbero essere biopsiate al fine di consentire una differenziazione più affidabile della pseudoprogressione rara dalla malattia progressiva più frequente e di essere in grado di iniziare una modifica precoce della terapia tumorale prima che il paziente possa non tollerarla più a causa di un deterioramento fisico. Nel caso in cui una biopsia non sia tecnicamente fattibile o fattibile solo con un rischio significativamente aumentato, la conferma della risposta alla terapia ritardata meno probabile può essere rappresentata da un follow-up dopo 4-8 settimane in pazienti con tumore soggettivamente stabili durante questo periodo.

Secondo RECIST 1.1 il gruppo di lavoro RECIST non riteneva che esistessero dati sufficienti per raccomandare l’implementazione del parametro di risposta metabolica e/o funzionale dell’imaging. Fa eccezione l’uso dell’imaging FDG-PET in aggiunta alla determinazione della progressione se un FDG-PET positivo al follow-up corrisponde a un nuovo sito di malattia confermato dalla TC . Tuttavia, la letteratura attuale non supporta la differenziazione non invasiva della vera progressione dalla pseudoprogressione da PET/CT.

Per iRECIST, la migliore risposta globale (iBOR) è la migliore risposta puntuale registrata dall’inizio dell’immunoterapia fino alla fine del trattamento in studio. iUPD non sovrascriverà una successiva migliore risposta complessiva di iSD, iPR o iCR.