Informazioni sugli oxazolidinoni
Panoramica
La classe di antibiotici oxazolidinone è un’aggiunta relativamente recente al mondo antimicrobico e si è rivelata particolarmente utile nel trattamento delle infezioni causate da batteri Gram-positivi. Il modo piuttosto unico di azione di oxazolidones dà loro l’attività eccellente contro i patogeni gram-positivi compreso Staphylococcus aureus, Enterococcus spp e Streptococcus pneumoniae – che hanno indicato i tassi allarmanti di resistenza antibatterica nelle regolazioni cliniche. Gli ossazolidinoni hanno anche mostrato una modesta attività antibatterica contro i batteri Gram-negativi e i micobatteri.
Struttura
I composti di ossazolidinone possono essere identificati dal 2-ossazolidone nella struttura. La classe di antibiotici contiene generalmente il 2-oxazolidone con un anello fenilico 4-sostituito nella posizione 3:

Storia
I composti antibatterici di oxazolidinone sono stati riportati per la prima volta nel 1980 da DuPont e indicati come DuP 105 e DuP 721. Problemi di tossicità negli studi clinici umani li hanno causati a cadere in disgrazia. La classe è stata rivisitata anni dopo ed esaminata per una maggiore efficacia e sicurezza, portando alla scoperta di due candidati promettenti, eperezolid e linezolid. I loro test iniziali erano quasi identici in bioattività e tossicità, quindi entrambi sono stati messi in test clinici. Linezolid ha avuto un vantaggio minore che gli ha permesso di avanzare prima di eperezolid: eperezolid avrebbe dovuto essere somministrato tre volte al giorno e linezolid avrebbe dovuto essere somministrato solo due volte al giorno. Linezolid è diventato il primo oxazolidinone approvato dalla FDA.
Attività e spettro in vitro
La reputazione di buon auspicio degli ossazolidinoni si basa sulla loro attività testata ed efficace contro i batteri Gram-positivi resistenti a più farmaci. È stata riportata un’attività altamente efficace contro lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA), lo Staphylococcus epidermidis resistente alla meticillina (MRSE), lo S. aureus intermedio vancomicina (VISA), lo S. aureus resistente alla vancomicina (VRSA) e l’enterococco resistente alla vancomicina (VRE). Gli ossazolidinoni hanno un’eccellente attività contro il Mycobacterium tuberculosis (TB) con il MIC90 di linezolid in isolati clinici di M. tuberculosis a partire da 0,5 µg/ml. La suscettibilità agli ossazolidinoni si estende ad altri micobatteri a crescita rapida, tra cui il terzo complesso biovariante M. fortuitum, il gruppo M. mucogenicum e M. Smegmatis.
Altre bioattività di interesse includono l’attività contro i patogeni Gram-negativi Clostridium difficile (C. diff), Bordetella pertussis (pertosse o pertosse) e Legionella spp, la causa della malattia del Legionario. ,.

Attività battericida
Generalmente, gli ossazolidinoni sono stati trovati per essere batteriostatici, esibendo attività che arresta la replicazione batterica senza provocare direttamente la morte batterica (battericida). Tuttavia, in alcuni casi gli ossazolidinoni sono stati trovati per essere battericidi secondo la specie di batteri. Linezolid è generalmente batteriostatico contro stafilococchi e enterococchi ma battericida contro streptococchi come S. pneumoniae.
Meccanismo d’azione
Gli ossazolidinoni sono una classe di inibitori batterici della sintesi proteica, ma la loro unicità sta nel modo in cui all’inizio del processo iniziano a inibire la sintesi. Mentre le tetracicline bloccano l’ingresso di aminoacil tRNA e i macrolidi causano la terminazione prematura, gli ossazolidinoni impediscono l’assemblaggio del ribosoma. Linezolid ed eperezolid inibiscono l’inizio della sintesi proteica ribosomiale legandosi alla subunità 50S, bloccando la creazione del complesso di iniziazione 70S. Questo meccanismo d’azione unico riduce la possibilità che i batteri bersaglio sviluppino resistenza crociata ad altri antimicrobici simili.
Ossazolidinoni attuali
Linezolid
Linezolid ha visto un successo incredibile. Le vendite farmaceutiche di marca Zyvox sono state oltre billion 1 miliardo all’anno più anni di fila. Il suo ampio spettro antibiotico che è in grado di indirizzare gli agenti patogeni multi-farmaco resistente è la base della sua popolarità, soprattutto con resistenze antimicrobiche nosocomiali in aumento. Inoltre, è stato l’unico oxazolidinone approvato dalla FDA sul mercato farmaceutico per 14 anni. Ha un eccellente tasso di adsorbimento, con una biodisponibilità media del 100%. Ha pochissima tossicità e pochi effetti negativi nel trattamento a breve termine.
Tedizolid
Tedizolid è il secondo oxazolidinone a venire sul mercato, con ancora più potenza contro stafilococchi, streptococchi e enterococchi rispetto al suo predecessore Linezolid. Mantiene più potenza di linezolid contro ceppi resistenti e la selezione di mutazioni resistenti ai farmaci era inferiore. Il mondo medico è molto sollevato di avere un altro ossazolidinone per combattere le infezioni batteriche multiresistenti come nuovi antimicrobici sono sempre i benvenuti nella corsa agli armamenti contro la resistenza patogena.
Futuri antibiotici oxazolidinone
Considerazioni Andando avanti
Mentre molti potenziali nuovi membri della famiglia di farmaci antibatterici oxazolidinone sono stati considerati negli ultimi due decenni, molti sono stati terminati perché o l’attività non era all’interno della gamma terapeutica desiderata, avevano bassa solubilità o non erano significativamente diversi rispetto al linezolid attualmente disponibile. Altri semplicemente non soddisfacevano gli standard di sicurezza adeguati. L’uso di Linezolid è stato limitato da terapie più lunghe come il trattamento della tubercolosi (TB) a causa della tossicità che limita il suo uso a poche settimane. L’uso prolungato di linezolid può causare mielotossicità, citopenia, neuropatie, acidosi lattica e rabdomiolisi. Un focus sullo screening degli ossazolidinoni per una maggiore sicurezza è una grande parte della ricerca su nuove aggiunte a questa famiglia di antibiotici.
MRX-I
MRX-I è un nuovo oxazolidinone sviluppato da MicuRx Pharmaceuticals Inc. in particolare con l’attenuazione della mielotossicità e dell’inibizione della monoamino ossidasi in mente. Ha visto il successo in studi clinici senza eventi avversi. MRX-I ha visto un’eccellente attività antibatterica e anti-micobatterica, superando anche Linezolid nella sua attività contro MRSA.
T145
T145 è un romanzo oxazolidinone sviluppato sulla scia di linezolid. Corrisponde alla potenza di linezolid in vitro, ma riduce al minimo la selezione di mutanti resistenti ai farmaci. Meno mutanti resistenti ai farmaci, più a lungo un farmaco rimarrà efficace e utile per il mondo sanitario.
AZD5847
AZD5847 migliora l’attività antitubercolare in vitro di linezolid, sia intracellulare che extracellulare. Questa maggiore potenza potrebbe ridurre i tempi di trattamento. Inoltre, ha effetti additivi con gli attuali trattamenti TB, configurandolo per la terapia di combinazione comunemente usato nel trattamento della TUBERCOLOSI.
TOKU-E News continuerà a pubblicare nuove ricerche sui nuovi ossazolidinoni e altri antibiotici.
Fonti:
Shaw, KJ,& Barbachyn, M. R. (2011). Gli ossazolidinoni: passato, presente e futuro. Annals of the New York Academy of Sciences, 1241(1), 48-70 doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06330.x
Tsuji, B. T., Pharm D, Kaatz, G. W., MD, & Rybak, M. J., Pharm D. (2014). Linezolid and Other Oxazolidinones. Retrieved from http://www.antimicrobe.org/d13.asp
Diekema, D. J., & Jones, R. N. (2001). Oxazolidinone antibiotics. The Lancet, 358(9297), 1975-1982. doi.org/10.1016/s0140-6736(01)06964-1
Pankey, G. A., & Sabath, L. D. (2004). Rilevanza clinica dei meccanismi d’azione batteriostatici rispetto a quelli battericidi nel trattamento delle infezioni batteriche Gram-positive. Malattie infettive cliniche, 38 (6), 864-870. doi.org/10.1086/381972
Locke, JB, Zurenko, GE, Shaw, KJ,& Bartizal, K. (2013). Tedizolid per la gestione delle infezioni umane: Caratteristiche in Vitro. Malattie infettive cliniche, 58 (Suppl 1). nel 2016 è stato pubblicato il primo album in studio della cantante,”The D. T.”, pubblicato nel 2016. Nuovi agenti per il trattamento del Mycobacterium tuberculosis resistente ai farmaci. Advanced Drug Delivery Reviews, 102, 55-72. doi.org/10.1016/j.addr.2016.04.026
MicuRX riporta risultati top-Line positivi nello studio clinico di fase 2 per il nuovo antibiotico MRX-I nelle infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli. (2015, 31 agosto). Nel 2014 è stato pubblicato il primo album in studio della band,”The D. A. S.”, pubblicato nel 2014. Nuovo potente oxazolidinone antibatterico (MRX-I) con un profilo di sicurezza di classe migliorato. Journal of Medicinal Chemistry, 57 (11), 4487-4497. doi.org/10.1021/jm401931e
Kaushik, A., Heuer, A. M., Bell, D. T., Culhane, J. C., Ebner, D. C., Parrish, N., . . . Lamichhane, G. (2016). An evolved oxazolidinone with selective potency against Mycobacterium tuberculosis and gram positive bacteria. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26(15), 3572-3576. doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.06.019
Balasubramanian, V., Solapure, S., Iyer, H., Ghosh, A., Sharma, S., Kaur, P., … Sambandamurthy, V. K. (2014). Bactericidal Activity and Mechanism of Action of AZD5847, a Novel Oxazolidinone for Treatment of Tuberculosis. Agenti antimicrobici e chemioterapia, 58 (1), 495-502. doi.org/10.1128/AAC.01903-13