Stroke, che affligge più di 500 000 americani all’anno, rappresenta la terza causa più comune di morte e ospedalizzazione. Nei primi anni 1990, sono stati avviati 3 grandi studi randomizzati per testare l’ipotesi che la trombolisi con attivatore del plasminogeno del tessuto ricombinante per via endovenosa (rtPA) nell’ictus ischemico acuto potesse ripristinare il flusso sanguigno e migliorare l’esito del paziente. Nello studio del National Institute of Neurological Disorders (NINDS), i pazienti con ictus ischemico sono stati trattati entro 3 ore dall’insorgenza dell’ictus con 0,9 mg/kg di rtPA (alteplase) o placebo.1 L ‘European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS 1) ha trattato pazienti arruolati tra 0 e 6 ore dopo l’ esordio con 1,1 mg/kg di rtPA.2 Il nostro studio, the Thrombolytic Therapy in Acute Ischemic Stroke Study negli Stati Uniti, ha valutato i pazienti trattati con 0,9 mg/kg trattati entro 6 ore dall’esordio. Questo studio sponsorizzato da Genentech è stato pianificato per essere eseguito in concomitanza con lo studio NINDS, con l’obiettivo di valutare se rtPA fosse utile quando somministrato fino a 6 ore dopo l’insorgenza dei sintomi. Il significativo beneficio assoluto da 11% a 15% che favorisce la rtPA nello studio NINDS ha portato all’approvazione della FDA nel giugno 1996 per i pazienti con ictus ischemico acuto che sono stati trattati entro 3 ore dall’insorgenza dei sintomi. La questione se un paziente debba essere trattato con rtPA >3 ore dopo l’insorgenza è rimasta senza risposta.

Gli obiettivi di questo studio di fase II erano di valutare l ‘efficacia (misurata dal miglioramento dell’ outcome clinico e dalla riduzione delle dimensioni dell ‘infarto) e la relativa sicurezza di 0,9 mg / kg di rtPA (alteplase; Genentech, Inc) rispetto al placebo nei pazienti con ictus ischemico acuto trattati tra 0 e 6 ore dopo l ‘insorgenza dell’ ictus. Questo articolo riporta i risultati dei 141 pazienti arruolati nella parte A dello studio tra agosto 1991 e ottobre 1993.

Soggetti e metodi

La terapia trombolitica nello studio sull’ictus ischemico acuto è iniziata nell’agosto 1991 ed è stata inizialmente progettata per valutare l’efficacia e la sicurezza della rtPA endovenosa (alteplase) somministrata tra 0 e 6 ore dopo l’insorgenza dei sintomi in pazienti con ictus ischemico acuto. Nell’ottobre 1993 l’iscrizione è stata interrotta a seguito di un’analisi intermedia a causa delle preoccupazioni del Data Monitoring and Safety Board (DMSB) nel gruppo da 5 a 6 ore. Nel dicembre 1993 è stato deciso di riavviare lo studio come “parte B” separata, riflettendo una nuova finestra temporale (da 0 a 5 ore) e nuovi punti finali dello studio. I pazienti arruolati nella “parte A” originale sono stati considerati in uno studio separato a fini di analisi e segnalazione. La società e i ricercatori sono rimasti ciechi ai risultati dei pazienti nella parte A fino al febbraio 1999, quando è stata riportata la parte B dello studio. I 142 pazienti arruolati nella parte A sono presentati in questo articolo; i 617 pazienti della parte B sono riportati in una pubblicazione separata.3

Si è trattato di uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo. L’arruolamento era basato su criteri clinici e TC; l’angiografia non era richiesta. Lo studio, sponsorizzato da Genentech, Inc, è stato condotto presso i centri 42 in Nord America. L’iscrizione era originariamente prevista per 150 pazienti per gruppo di trattamento, per un totale di 300 pazienti. Tutti i ricercatori dovevano essere certificati nel National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), 4 secondo le linee guida NIH, attraverso l’uso di una videocassetta di allenamento standard.5 Pazienti sono stati randomizzati (1:1) e trattati con rtPA (0,9 mg / kg) o placebo abbinato. Tutti i pazienti o i loro rappresentanti legali hanno firmato un consenso informato approvato dal Comitato di revisione istituzionale di ciascun sito di studio.

I criteri di arruolamento includevano pazienti di età compresa tra 18 e 79 anni che presentavano una diagnosi clinica di ictus che causava un deficit neurologico misurabile e che potevano ricevere il farmaco in studio entro 6 ore dall’insorgenza definitiva dei sintomi. Una scansione TC che escludesse l’emorragia intracerebrale (ICH) era necessaria prima della randomizzazione. Tuttavia, non vi era alcuna esclusione per i primi segni di infarto nel territorio dell’arteria cerebrale media. Un elenco completo dei criteri di inclusione ed esclusione figura nella tabella 1.

I pazienti sono stati randomizzati, seguendo un codice di randomizzazione centrale, mediante l’uso di una randomizzazione bloccata stratificata per centro clinico. Nessuno al sito locale era a conoscenza delle assegnazioni di gruppo dei pazienti. Il farmaco in studio consisteva in polvere liofilizzata bianca, indistinguibile tra i gruppi, ricostituita con acqua sterile. Il farmaco in studio ricostituito 0.9 mg / kg (non più di 90 mg totali) sono stati somministrati in bolo endovenoso al 10% in 1-2 minuti attraverso una linea dedicata, seguita immediatamente da un’infusione di 60 minuti della dose rimanente. La somministrazione di eparina, anticoagulanti orali, agenti antipiastrinici o altri agenti emoreologici è stata vietata durante le prime 24 ore dopo il completamento del farmaco in studio. Dopo 24 ore l’uso di eparina per via endovenosa o di altri agenti antitrombotici era a discrezione degli investigatori locali.

La stima della dimensione del campione per il punto finale primario NIHSS (un miglioramento di 4 punti o un recupero completo al giorno 30) si basava su un test di proporzioni di 2 campioni. Si è ipotizzato che il gruppo placebo abbia un tasso di miglioramento del 30%. Sulla base di questa ipotesi, 300 pazienti sarebbero tenuti a rilevare un tasso di end point primario del 47% nel gruppo rtPA, con un livello α di 0,05 e potenza del 90%. Sono state pianificate 3 analisi di sicurezza e inutilità in circa 75, 150 e 225 pazienti. La sperimentazione è stata interrotta sulla base di un’analisi provvisoria di sicurezza da parte del DMSB nell’ottobre 1993 “a causa di problemi di sicurezza nel gruppo di 5-6 ore.”

I pazienti sono stati monitorati attentamente per lo sviluppo di qualsiasi sintomo neurologico o complicanze emorragiche. Un NIHSS e un esame fisico generale sono stati completati da ricercatori certificati al basale, 120 minuti, 24 ore e 7, 30 e 90 giorni dopo l’inizio del farmaco in studio; L’indice di Barthel, la scala di Rankin modificata e le valutazioni dei risultati di Glasgow sono state eseguite ai giorni 30 e 90. I segni vitali sono stati ottenuti ogni ora per le prime 24 ore. Dopo l’inizio del trattamento con il farmaco in studio, la pressione arteriosa è stata mantenuta a <185/110 mm Hg seguendo un algoritmo di trattamento che includeva misure aggressive se necessario. Una TAC cerebrale non contrastante è stata eseguita al basale, 24±6 ore (o prima in caso di deterioramento clinico) e 30±7 giorni dopo l’infusione del farmaco in studio per la valutazione di ICH, segni infartuali e dimensioni dell’infarto. Per evitare potenziali sblocchi, gli esami clinici a 30 e 90 giorni sono stati eseguiti da un individuo che non era presente durante la somministrazione del farmaco in studio e non ha visto il paziente nelle prime 24 ore.

La gestione e l’analisi dei dati sono state condotte dallo sponsor. Tutto il personale di ciascun sito di studio e di Genentech coinvolto nella conduzione e nel monitoraggio dello studio è stato accecato dai codici dei farmaci di studio. Le variabili primarie dell’outcome di efficacia erano il miglioramento clinico, misurato con una diminuzione di ≥4 punti sulla NIHSS, o la completa risoluzione dei sintomi dal basale a 24 ore e dal basale a 30 giorni, e il volume dell’infarto cerebrale misurato mediante TAC al giorno 30. I punti finali secondari includevano la mortalità al giorno 90 e il recupero funzionale ai giorni 30 e 90 misurati con l’indice di Barthel6 e i punteggi mediani della scala Rankin modificata.7 Un elenco completo delle variabili di esito dello studio è riportato nella Tabella 2.

Sebbene non facessero parte delle analisi dello studio originale, sono stati aggiunti 2 test post hoc “recupero completo” per questo rapporto. Questi includono la percentuale di pazienti a 90 giorni che hanno raggiunto (1) un punteggio dell’indice Barthel di 95 e (2) un punteggio NIHSS di 1. Questi risultati consentono un confronto diretto con i risultati dello studio NINDS, poiché erano alcuni degli end point di efficacia utilizzati in quello studio.1

I parametri di sicurezza includevano mortalità globale, ICH asintomatica, ICH sintomatica, ICH fatale e altri eventi avversi gravi (SAE). Le cause di morte sono state valutate dallo sperimentatore locale. Tutti i pazienti deceduti e con qualsiasi tipo di ICH sono stati esaminati dal comitato indipendente per il monitoraggio della sicurezza dei dati in cieco (DMSB) su base continuativa.

Statistiche

I dati sono stati inseriti due volte e verificati con il sistema di gestione del database Informix. SAS (SAS, Inc) è stato utilizzato per eseguire l’analisi statistica. Tutti i test di significatività sono stati condotti su due lati al livello di significatività 0.05. I risultati sono basati sul metodo “last observation carried forward”, con la morte dato il punteggio peggiore su tutte le misure. Le differenze nelle caratteristiche di base sono state determinate con i test t per le variabili continue e il test χ2 per le categorie. I punti finali di efficacia sono stati testati mediante l’uso di un test binomiale a 2 campioni aggiustato per le differenze al basale, se necessario. La differenza di ICH e SAE tra i gruppi è stata confrontata con il test esatto di Fischer.

Risultati

Dall’agosto 1991 all’ottobre 1993, un totale di 142 pazienti sono stati arruolati nella parte A in 41 siti. L’iscrizione è stata lenta a causa della finestra temporale acuta e della mancanza di squadre di ictus stabilite nei primi anni 1990. Tutti i pazienti randomizzati sono stati inclusi nell’analisi intent-to-treat (ITT). I gruppi sono stati ben abbinati alle caratteristiche basali, tra cui età, percentuale di uomini e NIHSS basali (media di 13 per entrambi i gruppi) (vedere Tabella 3). Il tempo medio al trattamento è stato di 4 ore e 17 minuti per il placebo e di 4 ore e 24 minuti per l’rtPA. Solo il 17% dei pazienti con placebo e il 14% dei pazienti con rtPA sono stati trattati in <3 ore, mentre il 34% dei pazienti con placebo e il 31% dei pazienti con rtPA sono stati trattati tra 5 e 6 ore. I gruppi erano anche ben abbinati per la storia di fumo, ipertensione, malattie cardiache, fibrillazione atriale e ictus precedente. Una percentuale significativamente più alta di pazienti nel gruppo placebo era diabetica.

Risultati di efficacia

I risultati dell’analisi di efficacia per la popolazione ITT sono riportati nella Tabella 4. Per i primi end point primari (miglioramento NIHSS a 4 punti), una percentuale più alta di pazienti con rtPA ha avuto un miglioramento di 4 punti a 24 ore (placebo 21%, rtPA 40%; P=0,02); tuttavia, questo effetto precoce è stato invertito di 30 giorni, con un maggior numero di pazienti trattati con placebo che hanno avuto un miglioramento di 4 punti (75%) rispetto ai pazienti trattati con rtPA (60%, P=0,05). Non è stata osservata alcuna differenza sul volume della lesione TC al giorno 30, con entrambi i gruppi che hanno mostrato grandi variazioni: placebo 64±74 cm3 rispetto a rtPA 45±54 cm3 (P=0,17). Non sono stati inoltre osservati benefici per il trattamento su nessuno degli esiti funzionali secondari pianificati a 30 e 90 giorni con pazienti placebo che avevano effettivamente un punteggio Rankin mediano inferiore (migliore) (vedere Tabella 4).

Al fine di fornire un confronto diretto con i risultati dello studio NINDS rtPA sono state condotte diverse analisi post hoc di “recupero eccellente ” (punteggi di 0 e 1).1 In questi test una percentuale più alta di pazienti con rtPA ha avuto un risultato eccellente con NIHSS al giorno 30 (placebo 20%, rtPA 36%; P=0,04 mediante test post hoc non corretto) ma non al giorno 90. Questo, insieme ai risultati NIHSS a 4 punti di 24 ore, suggerisce che il trattamento rtPA produce un numero maggiore di casi con recuperi neurologici precoci e drammatici. Al contrario, non è stato osservato alcun beneficio sulle valutazioni dei risultati funzionali post hoc “excellent recovery” utilizzando l’indice Barthel. Tuttavia, poiché la prova non è stata alimentata per rilevare differenze su queste variabili di “recupero eccellente”, questi risultati potrebbero riflettere un errore di tipo II.

Le SAE per la popolazione ITT sono riportate nella Tabella 4. La presenza di ICH è stata determinata da una TAC a 24±6 ore, sebbene sia stata inclusa anche qualsiasi ICH rilevato da TC ripetuta entro i primi 10 giorni. La determinazione se l’ICH fosse asintomatica o sintomatica è stata effettuata dallo sperimentatore principale locale, che è stato accecato al gruppo di trattamento. Il trattamento con rtPA ha aumentato il tasso di ICH sia asintomatica che sintomatica: asintomatica 4,3% verso 12,7, sintomatica 0,0% verso 11,3%. Il tasso di mortalità a 30 e 90 giorni era significativamente più alto nel gruppo rtPA: 30 giorni, 4,2% con placebo, 18,3% con rtPA (P=0,008); 90 giorni, 7,0% con placebo, 22,5% con rtPA (P=0,009; vedere Tabella 4).

La sperimentazione è stata interrotta dal DMSB a causa di problemi di sicurezza nel gruppo da 5 a 6 ore. La tabella 5 fornisce i risultati per il sottogruppo di pazienti da 5 a 6 ore. Il tasso di ICH sintomatico e i tassi di mortalità a 30 e 90 giorni erano più alti con il trattamento con rtPA rispetto al placebo, e i tassi nel gruppo trattato con rtPA da 5 a 6 ore erano più alti dei tassi di rtPA corrispondenti nel complesso dello studio. Tuttavia questi risultati aumentati di SAE nel gruppo di rtPA da 5 a 6 ore possono essere stati confusi da uno squilibrio basale nel numero di pazienti con ictus grave. Nel gruppo da 5 a 6 ore, solo l ‘ 8% (2/24) dei pazienti trattati con placebo aveva un NIHSS >20 al basale rispetto al 23% (5/22) dei pazienti con rtPA (P<0,05). Nel complesso dello studio, i pazienti con NIHSS di > 20 avevano un aumento dei tassi di ICH e risultati molto scarsi (vedere Tabella 6). Nei pazienti con NIHSS > 20, con il trattamento con rtPA è stato osservato un tasso di ICH sintomatico del 38% e un tasso di mortalità del 100% a 90 giorni. Se i pazienti da 5 a 6 ore sono esclusi, il tasso di ICH sintomatico nei restanti pazienti da 0 a 5 ore è dell ‘ 8,2%.

Discussione

Questo studio non ha riscontrato un beneficio della terapia con rtPA per via endovenosa nei pazienti con ictus ischemico quando il trattamento è stato iniziato tra 0 e 6 ore dopo l’insorgenza dei sintomi. Sui risultati neurologici e funzionali primari o secondari pianificati a 30 e 90 giorni, non ci sono state differenze tra i gruppi o il gruppo placebo ha avuto un recupero migliore. Poiché lo studio è stato interrotto prima dell’arruolamento del numero previsto di pazienti, questi risultati di efficacia possono essere confusi dal piccolo numero di pazienti che producono un errore di tipo II. Il trattamento con rtPA è stato associato ad un marcato aumento del tasso di ICH e mortalità sintomatica. Tuttavia, poiché<il 15% dei pazienti è stato trattato con rtPA entro 3 ore in questo studio, questi risultati si applicano solo ai pazienti trattati oltre la finestra di 3 ore approvata dalla FDA. Vi sono alcune prove che un numero maggiore di pazienti ha avuto un importante miglioramento precoce con rtPA, in quanto la percentuale di pazienti con un recupero eccellente sul NIHSS (punteggio di 0 o 1) era significativamente più alta al giorno 30 con il trattamento con rtPA. Tuttavia, questo effetto benefico è stato superato dall’aumento dei tassi di ICH e mortalità sintomatici nella popolazione complessiva con trattamento rtPA (vedere Figura 1).

Confrontando i risultati di questo studio con lo studio NINDS under 3 hour rtPA rivela che i pazienti nel nostro studio hanno avuto ictus più lievi, con un punteggio NIHSS mediano di 11 rispetto a 14 nello studio NINDS. Questo probabilmente spiega il più basso tasso di mortalità nel gruppo placebo visto nel nostro studio (7%, contro 21% nello studio NINDS). I tassi di recupero spontaneo nei gruppi placebo sono stati leggermente più alti nel nostro studio rispetto allo studio NINDS; ad esempio, Indice di Barthel>95 49% rispetto a 38% a 3 mesi. Confrontando i gruppi trattati con rtPA negli studi 2 rivela che il tasso di ICH sintomatico era quasi doppio nel nostro studio (11%, rispetto al 6% nello studio NINDS), mentre la mortalità era leggermente più alta nel nostro studio (23% contro 18%). Il fatto che il nostro studio abbia coinvolto pazienti con ictus più lieve potrebbe confondere questi risultati: se avessimo avuto pazienti con ictus più grave, è possibile che il nostro tasso di ICH sintomatico avrebbe potuto essere ancora più alto. La principale differenza tra gli studi è stata il tempo di trattamento, con solo il 15% dei pazienti nel nostro studio trattati con rtPA in <3 ore.

Il nostro studio è stato completato nel 1993 e i risultati sono rimasti sconosciuti fino a quest’anno. In quanto tale, offre l’opportunità di vedere come la metodologia di studio sull’ictus è cambiata negli ultimi dieci anni. Nei primi anni 1990 molti studi di ictus stavano usando un cambiamento di 4 punti nel NIHSS come punto finale primario. Nei calcoli di potenza per questo studio, è stato stimato che circa il 30% dei pazienti placebo avrebbe raggiunto questo livello di recupero. Tuttavia, come dimostra il nostro studio, una percentuale molto più alta di pazienti raggiunge spontaneamente questo grado di miglioramento, con il 75% del nostro gruppo placebo che soddisfa questi criteri a 30 giorni. È probabile che questo alto tasso di recupero spontaneo produca un errore di tipo II a meno che in uno studio non venga utilizzato un numero proibitivo di pazienti. Il nostro studio dimostra anche che la tempistica del punto finale di efficacia è anche importante. Utilizzando il criterio di miglioramento NIHSS ≥4 punti, abbiamo trovato un beneficio a favore di rtPA a 24 ore; tuttavia, un significativo effetto negativo del trattamento per il trattamento rtPA è stato visto a 30 giorni con lo stesso punto finale. Chiaramente, una terapia di successo deve produrre effetti benefici che sono ancora presenti in momenti successivi. Il nostro studio e altri hanno anche cercato di utilizzare la determinazione della dimensione dell’infarto come punto finale primario. Come osservato in questo studio, è probabile che l’elevata variabilità delle dimensioni cliniche dell’ictus produca nuovamente un errore di tipo II a meno che non venga utilizzato un gran numero di pazienti. Per evitare questi problemi, gli studi successivi hanno adottato un criterio neurologico più rigoroso punto finale: ad esempio, un “recupero eccellente” sul NIHSS (0 o 1). Se questo criterio a 30 giorni fosse stato il punto finale primario nel nostro studio, sarebbe stato uno studio positivo, con il 25% del placebo e il 35% dei pazienti rtPA che avevano recuperi completi (P=0,04). Questo illustra il pericolo in questo approccio, perché l’utilizzo di questo punto finale da solo ignora la possibilità che il trattamento possa contemporaneamente aumentare la percentuale di pazienti con morte o scarsi risultati. Per evitare questo errore e per fornire punti finali clinicamente significativi, la maggior parte degli studi sull’ictus ha ora adottato punti finali basati su risultati funzionali classificati. Tali analisi consentono di determinare se l’aumento dei risultati eccellenti è accompagnato da un aumento della disabilità grave o della morte. Nel nostro studio, tale analisi (vedi Figura 1) illustra che nel complesso non vi è alcun beneficio netto per la rtPA in questa popolazione.

Questo studio conferma che i pazienti con ictus di grandi dimensioni (NIHSS>20) hanno risultati molto scarsi. Nel nostro studio c’era un tasso di mortalità del 70% a 3 mesi nei pazienti trattati con placebo e un tasso di mortalità del 100% a 3 mesi nei pazienti trattati con rtPA. Questi pazienti hanno anche avuto un tasso marcatamente aumentato di emorragia ICH sintomatica con terapia rtPA (38%). Nello studio NINDS <della durata di 3 ore, i pazienti con ictus grave avevano anche esiti scarsi e aumentato rischio di ICH, sebbene in quello studio questo sottogruppo (NIHSS >20) avesse ancora un effetto benefico sul trattamento con rtPA (punteggio Rankin di 0 o 1, 10% rtPA rispetto al 4% placebo).8 Nel nostro studio, i pazienti trattati con>5 ore dopo l’insorgenza hanno avuto i risultati peggiori e la più alta incidenza di ICH. Tuttavia, a causa dello squilibrio di ictus gravi in questo gruppo, è impossibile dire se l’aumento dei tassi di ICH e mortalità sintomatici sia stato causato dal ritardo temporale o dalla gravità dell’ictus.

Dal completamento del nostro studio, 3 ulteriori studi randomizzati hanno studiato la terapia con rtPA in pazienti trattati principalmente entro 3-6 ore dall’esordio. Tali prove comprendono lo studio iniziale ECASS I2 ; un successivo studio ECASS II riveduto9 ; e la parte B del nostro studio, chiamata il processo ATLANTIS, eseguita in Nord America.3 Tutti e 3 di questi grandi studi randomizzati non sono riusciti a trovare un beneficio terapeutico significativo per rtPA sui loro punti finali primari nella loro popolazione ITT e hanno riportato tassi di ICH sintomatici associati a rtPA del 7% – 8%. Nelle analisi post hoc lo studio ECASS II, ma non lo studio ATLANTIS, ha rilevato che una percentuale più elevata di pazienti trattati con rtPA ha avuto un recupero “buono” sulla scala Rankin (punteggi di 0, 1 o 2) a 90 giorni. In confronto a questi studi, il nostro studio ha avuto una maggiore incidenza di ICH sintomatica nonostante avesse una gravità dell’ictus basale simile. Nel loro insieme, questi studi non sembrano supportare l’uso di rtPA oltre le 3 ore. Poiché la stragrande maggioranza (>80%) dei pazienti in questi studi è stata arruolata dopo 3 ore, questi risultati negativi non si applicano ai pazienti trattati con rtPA come approvato entro 3 ore. Questa limitazione di tempo è particolarmente importante alla luce di un recente studio di fase IV che coinvolge rtPA in Nord America, che ha rilevato che>il 15% dei pazienti viene effettivamente trattato oltre le ore 3, anche in centri di ictus esperti.10

Conclusioni

I risultati della nostra terapia trombolitica nello studio di studio sull’ictus ischemico acuto, Parte A, non sono riusciti a trovare un beneficio terapeutico per la rtPA somministrata entro 0-6 ore dall’insorgenza dell’ictus. Sebbene il trattamento con rtPA sembri aumentare il numero di pazienti con recuperi drammatici precoci, non sono stati osservati benefici netti di trattamento sugli endpoint pianificati a 30 e 90 giorni. Nella popolazione da 0 a 6 ore in questo studio, il rischio di morte e ICH sintomatico può essere superiore a quello riportato per i pazienti trattati in <3 ore. Sebbene i risultati del nostro studio siano basati su un numero relativamente piccolo di pazienti, se presi insieme ai risultati primari degli studi ECASS I, ECASS II e ATLANTIS part B, l’uso di rtPA per via endovenosa in una popolazione generale di pazienti con ictus che presentano >3 ore dopo l’esordio non è supportato. Questi risultati negativi si applicano solo ai pazienti trattati con rtPA >3 ore dopo l’insorgenza dei sintomi. Ulteriori indagini con nuove tecniche di imaging per identificare sottogruppi di pazienti che possono ancora beneficiare di trombolisi endovenosa dopo 3 ore o quelli che utilizzano nuovi approcci di consegna trombolitica sono necessari.

Appendice

I seguenti siti hanno arruolato con successo pazienti per la terapia trombolitica nello studio di ictus ischemico acuto, Parte A.

Albany Medical Center, Albany, NY (2 pazienti): Steven Horowitz, MD, principal investigator; Midge Manning, RN. Buffalo General Hospital, Buffalo, NY (1): Frederick Munschauer III, MD, investigatore principale; I nostri servizi sono a vostra disposizione per ogni esigenza e per ogni esigenza. Centro medico della Duke University, Durham, NC (1): Mark Alberts, MD, investigatore principale; Cheryl McClenny, RN. Evanston Hospital, Evanston, Ill( 1): Daniel Homer, MD, investigatore principale; Debbie Heldenreich, RN. Il Graduate Hospital, Philadelphia, Pa (2): Howard Hurtig, MD, investigatore principale; Brett Skolnick, PhD. I nostri servizi sono a vostra disposizione per ogni esigenza e per ogni esigenza. Medical College of Georgia Research, agosto, Ga( 20): David Hess, MD, investigatore principale; Angela Touhey, RN. La nostra azienda è in grado di offrire un servizio di assistenza e assistenza per i clienti. Il centro di corsa dell’Oregon, Portland, minerale (29): Wayne Clark, MD, investigatore principale; Kathy Kearns, RN. Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione. L’ospedale di San Giuseppe, Wichita, Kan (10): Mark Mandelbaum, MD, investigatore principale; Le Sedlacek, RN. L’ospedale generale di San Francisco, San Francisco, California( 3): Roger Simon, MD, investigatore principale; Faith Allen, RN. Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione. Stanford University Medical Center, Palo Alto, Calif (19): Gregory Albers, MD, investigatore principale; Nanette Hock, RN, MS. University of Arizona Health Sciences Center, Tucson, Ariz (3): William Feinberg, MD, investigatore principale; Karen MacKay, RN. Il centro medico Vanderbilt, Nashville, Tenn (4): Howard Kirshner, MD, investigatore principale; Ann Nelson, RN.

Questo studio è stato finanziato da Genentech, Inc.

Note a piè di pagina