Mi sono chiesto a lungo di MammaPrint e perché è così sottoutilizzato negli Stati Uniti. Questo strumento molecolare, un test del cancro al seno 70-gene da Agendia, predice le probabilità di recidiva di un tumore in fase iniziale. MammaPrint è stato commercializzato dal 2005. Ha ricevuto la sua prima approvazione FDA nel 2007. Eppure pochi oncologi statunitensi ordinano questo test.

*L’idea alla base di MammaPrint – e del suo principale concorrente, OncotypeDx – è di risparmiare ai pazienti affetti da cancro al seno in fase iniziale la tossicità e i costi di un trattamento inutile. Se il test è accurato, una persona con cancro al seno e un punteggio a basso rischio dovrebbe essere in grado di evitare la chemioterapia senza compromettere le sue possibilità di sopravvivenza. Uno di questi test, che misurano l’espressione genica nei tumori, potrebbe sostituire o integrare la tradizionale valutazione clinica del rischio di recidiva.

Alla riunione annuale di questa settimana dell’Associazione americana per la ricerca sul cancro (AACR) a New Orleans, i ricercatori hanno presentato nuovi dati su MammaPrint dallo studio MINDACT. L’ampio studio, prospettico e multicentrico con sede in Europa, coinvolge quasi 6.700 donne con cancro al seno in fase precoce che si sono registrate tra il 2007 e il 2011 presso 111 strutture in 9 paesi. MINDACT esamina quanto bene l’RNA MammaPrint” firma ” determina se un tumore tornerà.

La scoperta principale, finora, è che i pazienti con cancro al seno in fase iniziale con risultati a basso rischio di MammaPrint fanno bene indipendentemente dal fatto che ricevano o meno la chemioterapia. Con un follow-up mediano di 5 anni, la loro sopravvivenza libera da metastasi supera il 94%.

L’asporto, come presentato dal Dr. Martine Piccart, un oncologo belga, è che per la maggior parte delle donne con risultato MammaPrint a basso rischio, non c’è alcun aspetto negativo per saltare la chemioterapia. E c’è un lato positivo, ha sottolineato: meno complicazioni dovute al trattamento, come neoplasie secondarie tra cui leucemia e insufficienza cardiaca, ha menzionato, e costi inferiori.

MammaPrint ha il potenziale per ridurre la tossicità del trattamento, e le spese, per milioni di donne che ricevono diagnosi di cancro al seno invasivo in fase iniziale in tutto il mondo ogni anno.

“Quello che trovo eccitante è che questo consente la de-escalation del trattamento”, mi ha detto Piccart in un’intervista. “In oncologia, è così facile aggiungere droghe, droghe e droghe.”In precedenza non potevamo dire quali pazienti con cancro al seno avrebbero fatto molto bene dopo l’intervento chirurgico. “Alcuni potrebbero essere trattati con una semplice terapia, o non essere trattati affatto”, ha detto. “Con queste informazioni, non abbiamo bisogno di prescrivere così tanto.”

L’avvertimento principale è che il follow-up mediano è solo a 5 anni; MINDACT è uno studio giovane.

Ancora, sono incoraggiato da questi primi risultati, e sono convinto che MammaPrint è uno strumento utile. Dovrebbe migliorare la sua capacità predittiva nel tempo, man mano che i dati MINDACT maturano. MammaPrint potrebbe informare le decisioni di centinaia di migliaia di pazienti con cancro al seno in fase iniziale negli Stati Uniti e milioni a livello globale, ogni anno. Il potenziale per ridurre il sovratrattamento, nelle donne con una bassa probabilità di recidiva per la quale è improbabile che la chemio sia di beneficio, è enorme.

L’altro problema, o elephant-in-the-room, è come MammaPrint impila contro OncotypeDx, un altro test di firma genica per il cancro al seno in fase iniziale prodotto da Genomic Health. OncotypeDx non è approvato dalla FDA, ma è più popolare qui negli Stati Uniti, ed è stato anche approvato dal NHS in Inghilterra. Nell’ultimo decennio, i medici qui hanno acquisito familiarità con esso; molti e forse la maggior parte degli specialisti del cancro al seno usano questo test e sono, per la maggior parte, comodi nel trattenere la chemioterapia in pazienti con punteggi di oncotipo a basso rischio.

Nei risultati pubblicati dello studio TAILORx, per OncotypeDx, il follow-up è altrettanto breve, con un follow-up mediano di 5 anni. Quindi quella limitazione è uguale, tra i due. Non esiste un confronto pronto tra MammaPrint e OncotypeDx, e probabilmente non lo sarà mai, perché è improbabile che le aziende coinvolte, o i ricercatori, effettuino uno studio comparativo. OncotypeDx ha una gamma più ristretta di applicabilità.

I costi di MammaPrint e OncotypeDx sono simili, nell’intervallo da $3.000 a $4000. Entrambi sono coperti da Medicare e alcune assicurazioni private, a seconda se il cancro al seno dell’individuo corrisponde all’indicazione del test.

MINDACT è uno studio importante, perché mancano le prove di uno studio prospettico su MammaPrint. Si tratta di un gruppo rappresentativo di pazienti affetti da cancro al seno, le donne che sarebbero in genere candidati per la chemioterapia dopo l’intervento chirurgico. L’età mediana dei pazienti arruolati come soggetti di ricerca era di 55 anni; l ‘80% aveva malattia nodale negativa; l’ 88% era ER+; il 58% aveva tumori di piccole dimensioni (T1). Lo studio comprende tumori invasivi che coinvolgono fino a tre linfonodi positivi (tra cui nessun nodi), recettore degli estrogeni (ER) casi positivi e negativi, e Her2 casi positivi e negativi.

Piccart ha parlato con entusiasmo di quante informazioni arriveranno dallo studio MINDACT, organizzato e finanziato dall’Organizzazione Europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC). Altro supporto viene dal Breast International Group (BIG) e Agendia (Irvine, CA e Amsterdam). Lo studio prospettico coinvolge 6.693 donne con cancro al seno invasivo e fino a tre linfonodi positivi.

“È favoloso”, mi ha detto. “Abbiamo una biobanca fin dall’inizio”, ha detto. “C’è molto di più della firma 70-gene. Abbiamo profili di espressione genica completi di 30.000 geni provenienti da tutti i tumori primari. Abbiamo anche dei campioni di sangue. Il potenziale per MINDACT di dirci molte cose importanti nei prossimi anni è molto grande”, ha detto. “Possiamo guardare le firme immunitarie e altre cose, cose che non sappiamo ancora.”

Da notare, alcuni pazienti a basso rischio-secondo criteri clinici e genetici – hanno avuto una ricaduta entro cinque anni, mi ha detto Piccart. ” Quei due per cento delle donne con malattia apparentemente a basso rischio che hanno avuto una ricaduta, possiamo guardarli e vedere perché hanno avuto una ricaduta”, ha detto Piccart.

OncotypeDx, un test a 21 geni, è stato stabilito come predittore solo per i casi positivi al recettore dell’estrogeno (ER), negativi al nodo. (C’è un OncotypeDx separato per DCIS. MammaPrint, al contrario, copre una gamma più ampia di tipi invasivi di cancro al seno, con un massimo di tre linfonodi positivi sotto l’ascella, ER casi positivi e negativi, e Her2 casi positivi e negativi.

All’inizio del 2002, i ricercatori hanno riportato il test MammaPrint a 70 geni in Natura e il NEJM. Hanno esaminato 295 campioni di cancro al seno congelati utilizzando un metodo microarray e quindi hanno distinto due gruppi per le loro firme di RNA, per un rischio basso o alto di recidiva. I ricercatori e la società hanno riferito di follow-up alla riunione 2009 AACR e in una rivista, Breast Cancer Research and Treatment, che i risultati MammaPrint hanno resistito per 15-25 anni. Ma quella era un’analisi retrospettiva e limitata dall’uso di campioni congelati. La maggior parte dei tumori, dopo l’intervento chirurgico, viene conservata dopo la fissazione della formalina e l’incorporamento in paraffina.

Da allora, Agendia ha sviluppato MammaPrint per l’uso in campioni tumorali fissi. Nel febbraio 2015, la FDA ha esteso la sua approvazione per MammaPrint, per coprire questo metodo.

Nel presente rapporto, i ricercatori hanno valutato 6.693 tumori al seno utilizzando MammaPrint e anche con uno strumento di valutazione clinica standardizzato chiamato Adiuvante! Online. Sulla base dei profili clinici e “genetici”, hanno diviso i pazienti in tre gruppi: 2.745 a basso rischio( per valutazione clinica e genetica); 1.806 ad alto rischio (anche, secondo entrambi i criteri); e discordanti (due gruppi: 1.550 con un basso rischio clinico di recidiva, ma un MammaPrint ad alto rischio; e 592 con un rischio clinico relativamente alto, ma un punteggio MammaPrint a basso rischio).

Quelli con risultati discordanti sono stati randomizzati a ricevere chemioterapia (con uno dei due regimi) o meno. Non sorprende che le 2.745 donne con tumori a basso rischio secondo entrambi i criteri abbiano fatto bene senza chemioterapia, con una sopravvivenza libera da metastasi a 5 anni che si avvicina al 98%. I pazienti affetti da tumore al seno con criteri ad alto rischio, tutti sottoposti a chemioterapia, avevano una sopravvivenza libera da metastasi superiore al 90%.

I risultati chiave sono stati due. Tra le donne con bassi punteggi di MammaPrint ma ad alto rischio clinico-che non hanno ricevuto chemioterapia-la sopravvivenza libera da metastasi è stata del 94,7%. Nel complesso, nei gruppi discordanti, la chemioterapia non ha fatto la differenza, come riportato, entro il periodo di tempo studiato: la sopravvivenza libera da metastasi variava dal 94,4 al 95,9%, senza e con la chemioterapia.

“Questo si tradurrebbe in un beneficio assoluto molto, molto modesto che non giustificherebbe l’uso della chemioterapia”, ha detto Piccart alla presentazione plenaria.

In un recente articolo del JCO, un gruppo di oncologi ha esaminato proprio questo problema: biomarcatori per guidare le decisioni per la terapia adiuvante nel cancro al seno invasivo in fase iniziale. Gli autori delle linee guida, con 12 membri su 13 con sede negli Stati Uniti, hanno detto “sì” a OncotypeDx, ma “no” a MammaPrint. (Questo è un po ‘ semplificato; la carta JCO è caricata con i qualificatori, oltre a un disclaimer.) Hanno scritto: “Il pannello attende i risultati del MINDACT condotto prospetticamente (Microarray nella malattia linfonodale negativa e da 1 a 3 positiva può evitare la chemioterapia; ClinicalTrials.gov identificatore: NCT00433589) studio, che chiarirà queste aree.”

Ora che questi risultati di uno studio prospettico e randomizzato sull’utilizzo dei risultati di MammaPrint sono fuori, e certamente quando sono formalmente pubblicati, penserei che il pannello debba rivalutare le sue raccomandazioni.

MammaPrint è stato inventato da Laura van ‘t Veer, PhD e René Bernards, PhD presso il Netherlands Cancer Institute di Amsterdam, 15 anni fa. Van ‘ t Veer, un patologo molecolare, da allora si è trasferito alla University of California, San Francisco, dove è professore di medicina di laboratorio. È cofondatrice e chief Research officer di Agendia. Bernards, che ha co-fondato Agendia ed è Chief Scientific officer, dirige la Divisione di carcinogenesi molecolare presso il Netherlands Cancer Institute e guida un team di ricerca scientifica SU2C.

Ho chiesto a Piccart del confronto di MammaPrint con OncotypeDx. “Beh, penso che siano entrambi test utili”, ha detto. “Ciò che è importante è che le donne abbiano una di queste firme genetiche.”