data di pubblicazione: Maggio 1999

Avverse Reazioni Respiratorie a Lunga durata d’azione Beta-agonisti

Medico Aggiornamento 18: 24-28
Maggio 1999

Dr. D. Robin Taylor, Senior Lecturer in Medicina, Università di Otago, Scuola Medica, Dunedin

Ci sono state segnalazioni occasionali di peggioramento nel controllo dell’asma, e anche l’arresto respiratorio, dopo l’inizio di una lunga durata d’azione beta-agonista (Serevent, Foradil, Oxis). Diversi meccanismi devono essere considerati per spiegare tali reazioni tra cui broncospasmo paradossale, aumento della reattività bronchiale e tolleranza, ma nessuno di questi è stato identificato in studi prospettici. I professionisti che utilizzano beta-agonisti a lunga durata d’azione devono essere consapevoli della possibilità di tali reazioni avverse sporadiche. Si consiglia un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare durante le prime sei settimane di terapia.

I beta-agonisti a lunga durata d’azione salmeterolo (Serevent) ed eformoterolo fumarato (Foradil, Oxis) sono stati introdotti in un momento di maggiore preoccupazione per la sicurezza dei farmaci beta-agonisti. I dati clinici ed epidemiologici provenienti dalla Nuova Zelanda avevano attirato l’attenzione su un’associazione tra l’uso regolare di fenoterolo e un controllo più povero dell’asma e un aumento del rischio di mortalità per asma rispettivamente.1,2 Al momento, non vi erano dati sufficienti per sapere se gli agenti a lunga durata d’azione si sarebbero comportati in modo simile. Queste preoccupazioni hanno spinto il Comitato consultivo per la valutazione dei medicinali a raccomandare che questi nuovi agenti a lunga durata d’azione siano inclusi nel programma di monitoraggio intensivo dei medicinali (IMPP).

Possibile compromissione del controllo dell ‘asma con beta-agonisti a lunga durata d’ azione

Tra le prime segnalazioni di eventi avversi ci sono stati due casi in cui i pazienti, mentre erano in trattamento con salmeterolo, non hanno ottenuto la loro normale risposta favorevole ai loro farmaci convenzionali (salbutamolo / ipratropio). Nel primo, un maschio di 37 anni ha sperimentato un aumento dei sintomi dell’asma dopo l’uso di salbutamolo inalato (MDI) dall’inizio del salmeterolo regolare. Ciò è stato oggettivamente confermato mediante spirometria: il calo post-salbutamolo (nebulizzato) del FEV1 è stato del 10%. Nel secondo caso, una donna di 30 anni ha sviluppato “resistenza” agli effetti broncodilatatori di salbutamolo e ipratropio (MDI e nebulizzato) entro 5 giorni dall’inizio del trattamento con salmeterolo. Le relazioni meritano commenti e attenzione.

Meccanismi possibili: broncospasmo paradossale, aumentata reattività bronchiale o tolleranza

Sono stati fatti tentativi per spiegare tali sporadiche reazioni avverse. Una possibile causa è il broncospasmo paradossale. Questo fenomeno può verificarsi in associazione con tutti i farmaci inalati, e la sua incidenza è detto di essere alto come 4% dei soggetti.3 Una caduta post-inalatoria del FEV1, accompagnata da tosse e respiro sibilante, sembra essere correlata alle proprietà fisiche degli eccipienti piuttosto che al farmaco stesso. In un precedente rapporto di sei di questi casi, Wilkinson et al. rispetto delle variazioni immediate del FEV1 quando salmeterolo è stato somministrato con inalatore a dose misurata o con Diskhaler.4 Non si sono verificati effetti avversi quando il salmeterolo è stato somministrato da Diskhaler. Gli autori hanno concluso che i pazienti che soffrono di broncospasmo paradossale dovrebbero usare un dispositivo a polvere secca. Tuttavia, una domanda che rimane senza risposta è perché tali risposte paradossali potrebbero essere sorte in questi casi. È insolito quando si utilizza la terapia farmacologica nebulizzata. Inoltre, non è chiaro perché ciò si verifichi poco dopo l’inizio del trattamento con i broncodilatatori a lunga durata d’azione quando non era stato precedentemente notato. L’equilibrio delle prove è che mentre i beta-agonisti regolari a lunga durata d’azione non aumentano l’iper-reattività bronchiale (BHR) nella maggior parte dei pazienti, la possibilità di un aumento del BHR che si verifica in singoli casi, a seguito dell’uso di droghe, non può essere esclusa.

Questi casi sollevano anche la questione più importante della tolleranza. La tolleranza implica che con un uso regolare o ad alta dose, la risposta all’uso supplementare di beta-agonisti a breve durata d’azione può essere smussata o assente. Due aspetti richiedono la considerazione:

1. Tolleranza all’azione broncodilatatrice dei beta-agonisti a breve durata d’azione (usati come “mitigatori”) quando i beta-agonisti a lunga durata d’azione vengono inalati regolarmente.
   Questo è stato studiato in molti degli studi a lungo termine sull’efficacia e la sicurezza di questi farmaci e non è stata notata alcuna chiara evidenza di tolleranza ai broncodilatatori.5-7 Tuttavia, in condizioni più rigorosamente controllate, il miglioramento della funzione polmonare dopo l’uso di salbutamolo viene attenuato quando il salmeterolo viene usato regolarmente.8 In pratica, il problema è probabilmente importante solo in circostanze di un attacco acuto d’asma, ma non sono stati condotti studi controllati.
2. Tolleranza agli effetti protettivi dei beta-agonisti a breve durata d’azione, ad esempio contro l’esercizio fisico o le sfide di allergeni.
   Ancora una volta, questo fenomeno è stato osservato solo in studi sperimentali.9 La sua rilevanza nel controllo quotidiano dell’asma non è chiara. Prove indirette da un’ampia indagine controllata con placebo condotta in Nuova Zelanda hanno mostrato che durante le esacerbazioni dell’asma, i requisiti dei broncodilatatori tra gli asmatici 165 non erano aumentati quando i pazienti assumevano salmeterolo regolare rispetto al placebo.10

Rari casi di arresto respiratorio riportati nel Regno Unito

Dopo l’introduzione di salmeterolo nel Regno Unito, sono stati riportati tre casi di arresto respiratorio che si sono verificati poco dopo l’inizio del trattamento con il farmaco.11 Allo stesso tempo, il Comitato per la sicurezza dei medicinali del Regno Unito ha segnalato 26 casi di deterioramento dell’asma subito dopo l’introduzione di beta-agonisti a lunga durata d’azione.12 Il ritiro del farmaco ha comportato un miglioramento. Come i casi registrati in Nuova Zelanda, tali eventi sembrano essere sporadici e rari, ma tuttavia causano preoccupazione. Essi sembrano seguire uno schema, ma non si prestano facilmente a spiegazione sia in termini di broncospasmo paradossale o l’avvento della tolleranza.

Più recentemente, uno studio epidemiologico ha fornito la rassicurazione che l’introduzione del salmeterolo beta-agonista a lunga durata d’azione non è stata associata ad un aumento degli episodi di asma quasi fatale.13 Questi dati epidemiologici compensano le preoccupazioni che possono essere sorte a seguito di segnalazioni di singoli casi.

Monitorare i pazienti durante le prime sei settimane di terapia

I beta-agonisti a lunga durata d’azione sono agenti efficaci nel controllo dei sintomi dell’asma bronchiale nella maggior parte dei pazienti. PHARMAC attualmente ne sovvenziona l’uso in pazienti con malattia sintomatica da moderata a grave e spesso instabile (è necessaria un’autorità speciale14).

I professionisti dovrebbero essere consapevoli del potenziale di deterioramento del controllo dell’asma dopo la loro introduzione, anche se raramente. Ciò si verifica spesso entro le prime sei settimane di terapia, quindi si consiglia un attento monitoraggio dei pazienti in questo momento. Il monitoraggio del flusso di picco, almeno a breve termine, dovrebbe essere incoraggiato. I pazienti devono essere avvisati di chiedere consiglio se percepiscono una mancanza di beneficio dall’uso di farmaci di sollievo.

La conformità con gli steroidi inalati – che possono essere meno se il beta-agonista a lunga durata d’azione migliora inizialmente i sintomi-deve essere sottolineata. L’agente a lunga durata d’azione dovrebbe essere ritirato in caso di deterioramento del controllo dell’asma in assenza di altre spiegazioni per gli eventi clinici avversi.

Corrispondenza con il dottor DR Taylor, Docente senior in Medicina, Dipartimento di Medicina, Università di Otago Medical School, PO Box 913, Dunedin telefono 03 474 0999, fax 03 474 7641, [email protected]

1. Sears MR, Taylor DR, Stampa CG, et al. Regolare trattamento beta-agonista inalato nell’asma bronchiale. Lancet 1990;336: 1391-6.
2. Pearce N, Beasley R, Crane J, et al. Fine dell’epidemia di mortalità per asma in Nuova Zelanda. Lancet 1995;345: 41-4.
3. Yarbrough J, Mansfield L, Ting S. Broncospasmo indotto da dosi dosate in pazienti asmatici. Ann Allergia 1985;55:25-7.
4. Wilkinson JR., Roberts JA, Bradding P, et al. Broncocostrizione paradossale nei pazienti asmatici dopo salmeterolo mediante inalatore a dose misurata. BMJ 1992; 305: 931-2.
5. Tattersfield AE. Farmacologia clinica degli agonisti beta-recettori a lunga durata d’azione. Scienze della vita 1993;52: 2161-9.
6. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, Seltzer SM, Southern DL, Kemp JP, et al. Un confronto di salmeterolo con albuterolo nel trattamento di asma da lieve a moderata. 1992; 327: 1420-5.
7. D’Alonzo GE, Nathan RA, Henochowicz S, Morris RJ, Ratner P, Rennard SI. Salmeterolo xinafoato come terapia di mantenimento rispetto ad albuterolo in pazienti con asma. JAMA 1994; 271: 1412-6.
8. Grove A, Lipworth BJ. Broncodilatatore subsensibilità al salbutamolo dopo due volte al giorno salmeterolo in pazienti asmatici. Lancet 1995;346: 201-6.
9. Cockcroft DW, Swystun VA. Antagonismo funzionale: tolleranza prodotta da beta2-agonisti inalati. Thorax 1996;51: 1051-6.per maggiori informazioni: Controllo dell’asma durante il trattamento a lungo termine con salbutamolo e salmeterolo inalati regolarmente.Thorax 1998; 53: 744-52.
10. Clark CE, Ferguson AD, Siddorn JA. Arresto respiratorio nei giovani asmatici su salmeterolo. Respir Med 1993;87: 227-8.
11. Anon. Salmeterolo (Serevent) Curr Probl 1991 n. 31.
12. Williams C, Crossland L, Finnerty J, Crane J, et al. Studio caso-controllo di salmeterolo e attacchi quasi fatali di asma. Thorax 1998; 53: 7-13.
13. Nuova Zelanda Pharmaceutical Schedule, aprile 1999, pag.152-3.