I risultati sono stati interessanti, ma non particolarmente sorprendenti per Skinner—fino a quando il suo team ha testato il DDT, un pesticida ampiamente usato negli Stati Uniti prima che fosse vietato negli 1970 a causa del suo impatto sulle popolazioni di uccelli e delle preoccupazioni che potrebbe danneggiare la salute umana. Ancora una volta, i ratti le cui madri o nonne erano state esposte alla sostanza chimica avevano dimensioni corporee normali. ” Ma con F3, il 50% della popolazione, sia maschile che femminile, aveva l’obesità”, ricorda Skinner. “Abbiamo detto,’ Wow, questo è una specie di affare importante.'”3

I pensieri di Skinner si sono rivolti al drammatico aumento dei tassi di obesità tra gli adulti statunitensi negli ultimi decenni; attualmente, più di un terzo degli adulti americani è obeso. “La mia ipotesi è che probabilmente non c’è una donna incinta negli 1950 che non sia stata esposta al DDT”, dice. “Quando abbiamo iniziato a vedere gli animali obesi, è scattato. . . . Forse queste esposizioni degli anni ‘ 50 avevano qualcosa a che fare con la situazione umana di oggi.”

Sempre più spesso, stiamo scoprendo che le esposizioni ambientali alle sostanze chimiche possono essere un terzo fattore sotto-riconosciuto nell’epidemia.- Leonardo Trasande,
New York University School of Medicine

La sua idea è del tutto speculativa, e Skinner si affretta a sottolineare che non esiste alcuna prova diretta che le esposizioni ancestrali di pesticidi causino un aumento di peso nelle future generazioni di esseri umani. Ma l’idea che le sostanze chimiche nell’ambiente cospirano per renderci suscettibili all’obesità sta guadagnando trazione. Negli ultimi dieci anni, i ricercatori hanno identificato decine di sostanze chimiche che possono causare obesità negli animali o disturbi metabolici a livello cellulare. E studi osservazionali negli esseri umani hanno suggerito un legame tra esposizioni chimiche ambientali e un maggiore indice di massa corporea (BMI).

“Questo non è per minimizzare la dieta e l’attività fisica; sono ancora le principali cause dell’epidemia di obesità”, afferma Leonardo Trasande della New York University (NYU) School of Medicine. “È solo che, sempre più spesso, stiamo scoprendo che le esposizioni ambientali alle sostanze chimiche possono essere un terzo fattore sotto-riconosciuto nell’epidemia.”

Introduzione di obesogeni

Nei primi anni 2000, Bruce Blumberg dell’Università della California, Irvine, era in una riunione in Giappone quando ha sentito parlare di tributyltin (TBT), una sostanza chimica utilizzata nelle vernici marine per impedire agli organismi di crescere sugli scafi delle navi. Blumberg studia interferenti endocrini, e il suo gruppo stava guardando se alcune sostanze chimiche, tra cui TBT, potrebbe attivare un recettore ormonale nucleare chiamato recettore steroideo e xenobiotico; tra le altre cose, è importante per il metabolismo dei farmaci. La presentazione ha descritto come TBT potrebbe causare sesso inversione nel pesce, e Blumberg si chiedeva che cosa esattamente TBT era fino a.

Blumberg ha chiesto al suo team di tornare a casa in California per testare TBT sulla sua intera collezione di recettori ormonali nucleari in vitro. Il gruppo ha scoperto che il composto ha attivato un recettore degli acidi grassi chiamato PPARy.4 ” C’è solo un modo in cui puoi andare con quei dati”, afferma Blumberg. “Questo recettore è il regolatore principale dello sviluppo delle cellule adipose.”I ricercatori hanno continuato a dimostrare che il TBT può stimolare i precursori degli adipociti a differenziarsi in cellule adipose in vitro,4 che le rane vive esposte ad esso sviluppano depositi di grasso intorno alle loro gonadi e che i topi esposti al TBT in utero hanno maggiori riserve di grasso da adulti. Anche le generazioni di progenie degli animali esposti sono soggette ad un aumento dell’adiposità.

In una recensione del 2006, Blumberg e il collega UC Irvine Felix Grün hanno coniato un nuovo termine per tali sostanze chimiche ambientali legate al guadagno di grasso: gli obesogeni.5 Sebbene il lavoro di Blumberg non sia stato il primo a implicare tali sostanze nell’obesità, il termine obesogen ha definito una linea di indagine emergente che ha messo in discussione il rigoroso dogma delle calorie-in-calorie-out della regolazione del peso. ” Ci vuole solo qualcuno per dire qualcosa che catturi l’attenzione della gente”, dice Jerry Heindel, un amministratore di programma scientifico presso l’Istituto nazionale di Scienze della salute ambientale (NIEHS) che aveva spinto l’agenzia a dare la priorità alla ricerca sull’obesogeno. “Quando abbiamo detto che ci sono queste sostanze chimiche che chiamiamo obesogeni, che ha catturato l’attenzione della gente.”

” Fino a quando questi nuovi fattori ambientali per l’obesità è venuto intorno, la maggior parte delle persone credevano obesità è venuto da uno squilibrio energetico: mangiare troppo o spendere troppo poco”, concorda De-Kun Li, epidemiologo presso Kaiser Permanente a Oakland, in California. Anche se nessuno nega che il cibo e l’esercizio fisico siano cruciali per il peso corporeo, non sono tutto, dice. Un piccolo ma crescente numero di scienziati sono ora convinti che le esposizioni chimiche-in particolare, quelle che pasticciano con i percorsi ormonali-rendono il corpo umano suscettibile all’obesità di fronte a stili di vita moderni e impegnativi.

Come funzionano gli obesogeni

FATTORI GRASSI: Gli obesogeni, come il fungicida ampiamente studiato tributyltin (TBT), possono agire in vari modi per promuovere lo stoccaggio del grasso e la produzione di tessuto adiposo, spesso interrompendo la segnalazione ormonale.
Vedi infografica completa: WEB | PDFLUCY CONKLINNon molto tempo dopo che Blumberg e i suoi colleghi hanno pubblicato il loro lavoro iniziale sull’attivazione del TBT di PPARy, lo specialista del disturbo endocrino Rob Sargis ha iniziato una borsa di studio presso l’Università di Chicago per studiare la malattia metabolica. Sargis si chiedeva se gli obesogeni potessero agire anche attraverso altri percorsi ormonali. In particolare, i medici sanno da tempo che troppo cortisolo—un ormone glucocorticoide reattivo allo stress-può causare una condizione chiamata sindrome di Cushing, che può comportare diabete, aumento di peso e persino obesità. Gli interferenti endocrini ambientali potrebbero causare obesità e problemi metabolici anche attraverso la segnalazione di glucocorticoidi?

Sargis e i suoi collaboratori hanno deciso di esaminare i composti che potrebbero interrompere la segnalazione glucocorticoide nelle colture cellulari adipose. Quattro spiccavano: BPA; dicicloesil ftalato (un plastificante); e due pesticidi, endrin e tolilfluanid. Ogni composto ha attivato il recettore glucocorticoide e ha promosso la differenziazione delle cellule adipose e l’accumulo di lipidi.6 “Sapevamo di aver scoperto qualcosa”, dice Sargis. “La domanda era, qual era il meccanismo molecolare?”

Hanno iniziato con la segnalazione dell’insulina, dato l’interesse di Sargis nel metabolismo e la nota capacità dei glucocorticoidi di interferire con questa via di regolazione del glucosio. Ulteriori esperimenti hanno rivelato che tolylfluanid inceppato normale insulina segnalazione downregulating un membro della cascata di segnalazione insulina. Ciò ha causato la resistenza delle cellule all’ormone.7″ Abbiamo scoperto questo difetto specifico, che ci ha detto che non era tossicità palese ma un’interruzione specifica nella segnalazione cellulare”, afferma Sargis. E all’inizio di quest’anno, il team di Sargis ha dimostrato che i topi nutriti con tolilfluanide sono diventati resistenti all’insulina e hanno guadagnato peso e massa grassa.8

E COSÌ VIA: i topi esposti al TBT finiscono con depositi di grasso nel fegato e nei testicoli e una maggiore massa grassa in tutto il corpo. Questi effetti possono perpetuarsi attraverso le generazioni, presumibilmente attraverso meccanismi epigenetici.
Vedi infografica completa: WEB/ PDF © LUCY CONKLINMeanwhile, Blumberg e altri hanno continuato a capire come l’interruzione dell’obesogeno della segnalazione endocrina contribuisca allo stoccaggio del grasso, alla produzione di cellule adipose e alla disfunzione metabolica complessiva. Ad esempio, Blumberg e i suoi colleghi hanno dimostrato che, nei topi esposti a disturbi endocrini TBT in utero, le cellule staminali mesenchimali derivate dal midollo osseo e dal tessuto adiposo diventano cellule adipose (al contrario di ossa, cartilagini o muscoli) in numero molto maggiore rispetto alle cellule corrispondenti nei topi non trattati. Più di recente, Blumberg ha scoperto che quando gli animali esposti vengono nutriti con una dieta ricca di grassi, diventano più grassi più velocemente (i risultati non sono ancora stati pubblicati). “Gestiscono le calorie in modo diverso, ed è quello che abbiamo sempre pensato.”

I ricercatori hanno dimostrato nei topi e in vitro che l’esposizione a un ritardante di fiamma (2,2′, 4, 4 ‘ -tetrabromurato difenil etere, o BDE-47) o un fungicida (triflumizolo) ammassa anche il tessuto adiposo, e le sostanze chimiche lo fanno tramite attivazione PPARy, proprio come TBT. E altri team hanno prodotto prove che gli ftalati utilizzati nella plastica stimolano la produzione di cellule adipose nella coltura cellulare e negli animali attivando anche PPARy. Gli interferenti endocrini che agiscono come imita gli estrogeni possono anche predisporre gli animali all’obesità. Prendere BPA, per esempio, che si lega ai recettori degli estrogeni. Proprio come con l’esposizione ad altri obesogeni, il BPA somministrato ai topi durante la gravidanza può portare a prole più grassa. Un metabolita del BPA, chiamato BPA-G, causa l’accumulo di lipidi e l’espressione di marcatori di differenziazione delle cellule adipose in colture di precursori di adipociti sia di topo che umani.

Oltre a interrompere la segnalazione cellulare, alcuni obesogeni sembrano lasciare segni epigenetici specifici e di lunga durata sul DNA delle cellule. Skinner ha scoperto, ad esempio, che il profilo di metilazione di un ratto esposto al DDT è diverso da quello di uno esposto a composti plastici. Sebbene Skinner stia ancora elaborando le conseguenze funzionali di tali epimutazioni, possono servire come segnali per identificare i percorsi interrotti dalle sostanze chimiche. E ulteriori ricerche potrebbero portare a biomarcatori affidabili di esposizione basati sulle firme di metilazione, aggiunge Skinner. “L’applicazione di ciò che stiamo trovando nei modelli di roditori sarebbe un progresso significativo per l’assistenza sanitaria.”

L’evidenza umana

CONTROLLO DELL’ESPOSIZIONE

Man mano che i dati si accumulano sugli effetti degli obesogeni in vitro e in modelli animali, la questione di come questi composti influenzano gli esseri umani rimane in gran parte senza risposta, il che significa che i regolatori hanno pochi dati clinici per determinare i livelli di esposizione ” Ci sarà sempre qualche incertezza”, dice Leonardo Trasande della New York University School of Medicine. “E affrontiamo l’incertezza in tutti gli aspetti della vita umana e della politica. La domanda è: qual è la soglia per agire?”

Per i pesticidi, esiste un processo abbastanza standard mediante il quale l’Agenzia per la protezione ambientale degli Stati Uniti (EPA) misura la tossicità animale, stima le esposizioni umane attese per determinare se le sostanze chimiche dovrebbero essere limitate o vietate e quindi agisce su tali valutazioni. Ma per decine di migliaia di altri composti, il percorso è meno chiaro e, spesso, non porta da nessuna parte.

L’anno prossimo, il Toxic Substances Control Act (TSCA)—la principale legge che regola le sostanze chimiche presenti in prodotti diversi da pesticidi, alimenti e cosmetici—raggiungerà la matura età di 40. ” La legge è vecchia e obsoleta”, afferma Richard Denison, il principale scienziato senior del Fondo per la difesa ambientale. “Non ha tenuto il passo con la scienza.”

TSCA pone la maggior parte delle normative chimiche nelle mani dell’EPA, anche se gli additivi alimentari e gli imballaggi, tra cui la plastica in bottiglia, cadono nella Food and Drug Administration degli Stati Uniti. Quando la legge è stata approvata nel 1976, circa 60.000 prodotti chimici erano sul mercato; al giorno d’oggi, ci sono più di 85.000. Ma l’EPA non ha cercato di vietare una sostanza chimica sotto il TSCA dal 1980. L’agenzia ha trascorso la parte migliore di un decennio di lavoro per vietare l’amianto, e apparentemente riuscito nel 1989. Ma nel 1991, una corte d’appello rovesciò la sentenza, dichiarando che l’EPA non aveva dimostrato sufficientemente che i benefici del divieto dell’amianto superavano i costi.

Poiché l’EPA non ha potuto ottenere un divieto approvato per l’amianto—un noto cancerogeno—ha essenzialmente alzato le mani. “Come risultato, in più di tre decenni e mezzo, dato che il passaggio di TSCA, l’EPA ha solo stato in grado di richiedere il test su poco più di 200 originale di 60.000 prodotti chimici elencati nell’inventario del TSCA, e ha regolamentato o bannato solo cinque di queste sostanze chimiche in TSCA Sezione 6 autorità,” James Jones dell’Ufficio di EPA di Sicurezza Chimica e la Prevenzione dell’Inquinamento ha testimoniato davanti al Congresso lo scorso aprile. E la mancanza di supervisione è motivo di preoccupazione, dice Denison. “Stiamo guardando decenni di un’agenzia che non cerca nemmeno di limitare le sostanze chimiche che sappiamo rappresentare rischi significativi.”Gli Stati Uniti sono attualmente una delle poche nazioni industrializzate in cui l’amianto non è del tutto vietato, nonostante sia classificato come un noto cancerogeno umano dall’EPA, dal Dipartimento della Salute e dei Servizi umani degli Stati Uniti e dall’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro.

Ma Denison e gli altri sperano TSCA sarà presto ottenere un rifacimento estremo. Due disegni di legge attualmente al Congresso-uno che ha passato la Camera e un altro che è in attesa di un voto pieno al Senato come questo articolo va alla stampa—mirano a consentire l’EPA per dare la priorità sostanze chimiche per i test, ordinare valutazioni del rischio appropriate, decidere se i risultati giustificano restrizioni, e attuare regolamenti. Ma le bollette non dettano “come EPA dovrebbe fare la sua valutazione del rischio”, dice Mark Duvall, un preside presso lo studio legale ambientale Beveridge & Diamond e consulente esterno per l’American Chemistry Council. “Il linguaggio legislativo a questo punto lascia EPA un sacco di discrezione per determinare, con la migliore scienza disponibile, il peso delle prove scientifiche.”

L’EPA ha un programma distinto per testare l’interruzione endocrina, delineato per la prima volta quasi due decenni fa, ma implementato solo pochi anni fa. Di una schermata iniziale di 52 sostanze chimiche pubblicate sul sito Web dell’EPA questa estate, 32 hanno dimostrato di avere attività endocrina in vitro o negli animali. L’agenzia aveva precedentemente stabilito che 14 di questi sono sicuri, ma il resto sarà soggetto a un ulteriore esame in saggi modello animale, e molti altri attendono lo screening. L’EPA sta anche adottando un programma ad alto rendimento per la valutazione della sicurezza chimica, chiamato ToxCast, che prevede uno screening iniziale in vitro seguito da esperimenti più estesi se i risultati indicano potenziali danni. Se la riforma TSCA farlo in legge, l’EPA potrebbe finalmente avere il muscolo di cui ha bisogno per agire su questi risultati.

Sebbene la maggior parte della ricerca sull’obesogeno punti ai ruoli delle sostanze chimiche nell’obesità o nell’interruzione metabolica, gli effetti non sono sempre coerenti, in parte perché i saggi, le dosi di esposizione e i sistemi modello variano. Il BPA, in particolare, ha suscitato un notevole dibattito, non da ultimo sul fatto che gli studi sui precursori degli adipociti in coltura o nei roditori possano prevedere in modo affidabile ciò che accade nelle persone. Sebbene le nuove sostanze chimiche siano testate per la sicurezza, non ci sono studi clinici randomizzati e controllati per esaminare gli effetti delle sostanze ambientali sull’obesità o su qualsiasi altra condizione. (Vedere “Controllo dell’esposizione” a destra.)

Ci sono, tuttavia, studi osservazionali che supportano l’idea che gli obesogeni possano avere effetti negli esseri umani simili a quelli che hanno nei topi. Diversi anni fa, Trasande della NYU ei suoi colleghi hanno raccolto dati da un ampio sondaggio nazionale sui bambini sui livelli di BPA nelle urine e nel BMI. Tra i bambini bianchi nello studio, hanno determinato che livelli più elevati di BPA erano collegati con una maggiore probabilità di essere obesi.9 ” Nel gruppo meno esposto, uno su 10 era obeso, mentre in ogni altro campione, uno su cinque era obeso. Quindi l’effetto è stato considerevole”, dice Trasande. (I bambini neri e ispanici non hanno mostrato una tale relazione.)

Li ha anche trovato una relazione tra BPA e obesità. Tra i bambini in Cina, Li ha scoperto che le ragazze preteen (non i ragazzi) con livelli più elevati di BPA nelle loro urine avevano maggiori probabilità di essere nella categoria più pesante.10 “Generalmente i risultati sono coerenti”, dice. “C’è una correlazione.”Ma il BPA viene metabolizzato rapidamente, quindi un campione di pipì una tantum non rivela l’esposizione a vita di una persona, notano Li e Trasande. È anche impossibile da questi studi determinare quale è venuto prima, l’esposizione o la condizione.

I dati umani su altri obesogeni sono ancora più scarsi. Una revisione sistematica degli studi sul potenziale legame degli ftalati con l’obesità si è rivelata breve quando i ricercatori non sono riusciti a trovare abbastanza coerenza metodologica tra gli studi.11 In effetti, gli scienziati non hanno buoni saggi per misurare alcune di queste sostanze nei tessuti rilevanti. Ad esempio, negli anni ‘ 90, R. Thomas Zoeller, che studia l’ormone tiroideo presso l’Università del Massachusetts Amherst, ha scoperto che l’esposizione al policlorobifenile (PCB) nei ratti fetali ha influenzato l’azione della tiroide nel cervello. Date le identiche strutture dei recettori tiroidei negli esseri umani e nei ratti, “è estremamente ingenuo suggerire che quei risultati non siano utili agli esseri umani”, dice. Ma non aveva modo di dimostrarlo; entrare nel cervello delle persone e misurare l’attività dell’ormone tiroideo è impossibile. E misurare l’attività ormonale nel sangue-come si fa in genere-non cattura la neuro-interruzione.

La mancanza di modalità di azione ben comprese e pertinenti significa che alcune sostanze chimiche possono cadere attraverso le crepe dei test di sicurezza, dice Zoeller, ma nuovi saggi che si basano su biomarcatori appena trovati possono risolvere il problema. “Scientificamente, penso che possiamo avvicinarci a queste cose e trovare risposte per loro”, dice.

Ma anche se i biomarcatori migliori diventano disponibili, ottenere buoni dati a lungo termine sulle relazioni tra sostanze chimiche e obesità negli esseri umani è costoso e richiede tempo. Di conseguenza, il campo dell’obesogeno rimane alla periferia della pratica clinica e della politica ambientale. “Dubito che la comunità clinica di medicina dell’obesità abbia molte, se del caso, conoscenze su questo”, dice Scott Kahan, un medico di gestione del peso presso il Centro nazionale per il peso e il benessere, in una e-mail. Heindel di NIEHS è d’accordo: nei modelli animali, “possiamo mostrare che le sostanze chimiche aumentano il peso, possiamo mostrare che aumentano il grasso, possiamo mostrare alcuni meccanismi di questo”, dice, ma senza prove più forti negli esseri umani, “le persone non accettano questo come una parte importante dell’epidemia di obesità.”

Anche se i medici avevano obesogeni sui loro radar, c’è molto poco che potrebbero fare per limitare o trattare l’esposizione nei loro pazienti. Alcune sostanze chimiche possono essere difficili da evitare, sia a causa della loro ubiquità o la loro persistenza nell’ambiente o perché il danno è stato fatto generazioni fa. Sargis dice che e ‘un motivo in piu’ per studiarli.

“Possiamo disperare e dire: ‘Le cose non andranno via, non possiamo rimediare a queste cose'”, dice Sargis. Oppure, gli scienziati possono affrontare la sfida delle tossine ambientali come un’opportunità per capire i danni alla salute che possono causare e porre fine ad esso—e forse anche imparare qualche nuova biologia lungo la strada. “Devi andare con quell’atteggiamento; altrimenti diventa davvero deprimente.”

†Adattato da A. S. Janesick et al., “Environmental Chemicals and Obesity,” in Handbook of Obesity, Vol. 1, 3a ed., G. A. Bray, C. Bouchard, eds. (Boca Raton, FL: CRC Press, 2014), 471-88.

1. MD Anway et al., “Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors and male fertility,” Science, 308:1466-69, 2005.
2. M. Manikkam et al., “Plastics derived endocrine disruptors (BPA, DEHP and DBP) induce epigenetic transgenerational inheritance of obesity, reproductive disease and sperm epimutations,” PLOS ONE, doi:10.1371/journal.pone.0055387, 2013.
3. M.K. Skinner et al., “Ancestral dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) exposure promotes epigenetic transgenerational inheritance of obesity,” BMC Medicine, 11:228, 2013.
4. F. Grün et al., “I composti di organotin che interferiscono endocrino sono induttori potenti di adipogenesis in vertebrati,” Mol Endocrinol, 20:2141-55, 2006.
5. F. Grün, B. Blumberg, “Environmental obesogens: Organotins and endocrine disruption via nuclear receptor signaling,” Endocrinology, 147: S50-S55, 2006.
6. R. M. Sargis et al., “Gli interferenti endocrini ambientali promuovono l’adipogenesi nella linea cellulare 3T3-L1 attraverso l’attivazione del recettore glucocorticoide,” Obesità, 18:1283-88, 2010.
7. R. M. Sargis et al., “Il nuovo distruttore endocrino tolyfluanid altera la segnalazione dell’insulina nei roditori primari e negli adipociti umani attraverso una riduzione dei livelli di substrato-1 del recettore dell’insulina”, Biochim Biophys Acta, 1822:952-60, 2012.
8. S. M. Regnier et al., “L’esposizione dietetica al tolyfluanid del disgregatore endocrino promuove la disfunzione metabolica globale in topi maschii,” Endocrinology, 156:896-910, 2015.
9. L. Trasande et al., “Associazione tra concentrazione di bisfenolo urinario A e prevalenza dell’obesità nei bambini e negli adolescenti”, JAMA, 308:1113-21, 2012.
10. D.-K. Li et al., “Urina bisfenolo-Un livello in relazione all’obesità e sovrappeso nei bambini in età scolare”, PLOS ONE, 8: e65399, 2013.
11. M. Goodman et al., “Gli ftalati agiscono come obesogeni negli esseri umani? Una revisione sistematica della letteratura epidemiologica, ” Crit Rev Toxicol, 44:151-75, 2014.

Correzione (3 novembre): Nel primo paragrafo, abbiamo erroneamente indicato alcuni dei roditori in uno studio come topi; erano tutti ratti. Lo scienziato si rammarica dell’errore.