Gran parte del processo di sviluppo del farmaco si concentra sulla caratterizzazione dell’attività e del profilo di sicurezza della sostanza farmaceutica (cioè l’ingrediente farmaceutico attivo o il farmaco “genitore”). Tuttavia, è anche fondamentale considerare i contributi dei metaboliti alla sicurezza e all’efficacia del prodotto farmacologico. In questo post, discutiamo di come i metaboliti sono formati, identificati e analizzati, nonché considerazioni per lo sviluppo di farmaci.

Perché i metaboliti contano

La maggior parte dei farmaci sono sottoposti a un certo livello di biotrasformazione dopo la somministrazione. Il corpo umano si basa su questo processo per rendere più facile l’eliminazione di sostanze estranee al corpo. I metaboliti, tuttavia, non sono sempre farmacologicamente inerti. Ci sono molti casi in cui uno o più metaboliti esercitano un certo livello di attività farmacologica.

Per esempio, nel caso dei profarmaci, essenzialmente tutta l’attività è guidata dai metaboliti. Inoltre, non è raro che i metaboliti presentino problemi di sicurezza al di là di quelli della sostanza medicinale. A causa di questi fattori, il metabolismo di un farmaco dovrebbe essere esplorato all’inizio del processo di sviluppo in modo che tutti gli studi necessari (in particolare quelli relativi alla sicurezza) possano essere pianificati in modo appropriato ed efficiente.

Vie metaboliche

La maggior parte dei metaboliti del farmaco sono prodotti nel fegato o nell’intestino. Le reazioni di biotrasformazione dei metaboliti sono classificate come Fase I o Fase II.

Le reazioni di fase I, come ossidazione, idrolisi e riduzione, sono tipicamente eseguite da enzimi della famiglia del citocromo P450 (cioè, CYPs). Questi enzimi sono stati ampiamente studiati e sono inclusi nei pannelli di screening farmacogenetici perché alcune varianti alleliche possono alterare drasticamente l’efficacia clinica di un farmaco.

Le reazioni di fase II, come la glucuronidazione, la solfatazione, l’acetilazione e la metilazione sono eseguite da una varietà di enzimi per produrre metaboliti che sono tipicamente più polari con pesi molecolari più grandi e di solito meno attività biologica.

Identificazione del metabolita

L’identificazione dei metaboliti della droga è condotta tipicamente facendo uso di una versione radiomarcata della droga del genitore. Dopo la somministrazione, vengono prelevati campioni ripetitivi di urina, feci e sangue fino a quando la radioattività non viene più rilevata.

Da questi dati possono essere calcolate varie misurazioni come la percentuale della dose trovata nelle urine e nelle feci. I metodi radiometrici, cromatografici e spettroscopici vengono quindi utilizzati per determinare l’identità molecolare dei composti radioattivi presenti nei campioni biologici, consentendo la derivazione di informazioni più specifiche per ciascun metabolita.

Analisi farmacocinetica

Una volta identificati i metaboliti, viene in genere eseguita un’analisi farmacocinetica non parziale (NCA) per ciascuno di essi. Questo tipo di analisi produce stime per Cmax, Tmax, vari valori di AUC e emivita.

La biotrasformazione del farmaco genitore è guidata da enzimi. A causa di ciò, le stime dell’emivita del metabolita riflettono spesso la formazione del metabolita dopo la somministrazione del farmaco genitore piuttosto che l’eliminazione del metabolita (cioè, eliminazione limitata dal tasso di formazione).

Se l’emivita del metabolita è più lunga dell’emivita del farmaco progenitore, è importante assicurarsi che la durata del campionamento consenta la completa caratterizzazione della cinetica del metabolita.

Rapporto metabolita/genitore nei test di sicurezza

In aggiunta alle stime di farmacocinetica sopra menzionate, è possibile calcolare un rapporto metabolita / genitore (M / P) per ciascun metabolita. Per calcolare, dividere l’AUC del metabolita per l’AUC del farmaco progenitore. Questo rapporto può essere utile per spiegare i meccanismi delle interazioni farmaco-farmaco e può essere utile per confrontare l’esposizione a diversi metaboliti.

Il rapporto M / P è anche fondamentale per rispettare le linee guida della FDA sui metaboliti nei test di sicurezza (MIST). Questa guida consiglia di eseguire studi tossicologici e farmacocinetici non clinici per qualsiasi metabolita con esposizione superiore al dieci percento del farmaco totale allo steady-state nell’uomo. Il rapporto M / P fornisce una metrica semplice per determinare l’esposizione relativa, ma la sua affidabilità dipende dalla raccolta di dati allo stato stazionario o per una durata sufficiente per catturare AUC0-∞.

Conclusioni

La maggior parte dei farmaci subisce un certo livello di metabolismo nel corpo. La comprensione delle implicazioni di sicurezza e di attività dei metaboliti chiave può essere critica alla valutazione globale del prodotto della droga. Poiché i metaboliti possono conferire attività farmacologica e possibile tossicità oltre quella del farmaco genitore, il metabolismo deve essere studiato all’inizio di un programma di sviluppo.

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