Abstract

La sindrome di Cushing è caratterizzata da qualsiasi causa di eccesso di cortisolo nel sangue e produce molte conseguenze fisiologiche. Lasciato non trattato, Cushing è associato a morbilità e mortalità significative. Il settanta per cento dei casi endogeni della sindrome di Cushing sono secondari a un tumore pituitario; per questo motivo, la modalità primaria di gestione è la resezione chirurgica del tumore. Se l’ipercortisolismo persiste dopo la resezione chirurgica, ulteriori opzioni di trattamento sono limitate. Il metirapone è un farmaco orfano che viene spesso utilizzato nella diagnosi della malattia e occasionalmente per il trattamento a breve termine prima dell’intervento chirurgico. Il trattamento a lungo termine con metirapone è solitamente scoraggiato a causa dell’aumento contraddittorio della produzione di ACTH, acne, irsutismo, iperkaliemia, edema e altri effetti mineralcorticoidi. Presentiamo un paziente con sindrome di Cushing refrattaria trattato con successo per quasi 6 anni con metirapone con effetti avversi minimi. Questo farmaco orfano può essere una valida opzione di trattamento a lungo termine per questa difficile malattia.

1. Introduzione

La sindrome di Cushing è caratterizzata da qualsiasi causa di eccesso di cortisolo nel sangue. Il cortisolo è un glucocorticoide responsabile della regolazione del metabolismo dei carboidrati, delle proteine e dei lipidi, ha proprietà antinfiammatorie e la sua secrezione è acutamente aumentata durante i periodi di ansia o stress. La sindrome di Cushing causa molte conseguenze fisiologiche tra cui obesità centripeta, compromissione della risposta immunitaria, debolezza muscolare generalizzata, irregolarità mestruali, ipertensione e morte prematura secondaria a malattie cardiovascolari, infezioni o suicidio . La sindrome di Cushing iatrogena causata dalla somministrazione di glucocorticoidi esogeni è la causa più comune di livelli di cortisolo in eccesso. Dei pazienti con cause endogene della sindrome di Cushing, il 70% è secondario a un tumore pituitario; per questo motivo, la modalità primaria di gestione è la chirurgia per rimuovere il tumore. La chirurgia transsfenoidale ha un tasso di remissione fino all ‘ 80% per i microadenomi e il 50% per la rimozione del macroadenoma . Se l’ipercortisolismo persiste dopo la resezione chirurgica, ulteriori opzioni di trattamento sono limitate; un secondo tentativo di chirurgia transsfenoidale, irradiazione ipofisaria, adrenalectomia, inibitori steroidogeni o una combinazione di strategie è tutto ciò che rimane.

Gli inibitori steroidogenici disponibili sono difficili da usare a causa della scarsa tollerabilità e della mancanza di dati sull’efficacia a lungo termine. Di conseguenza, il trattamento farmacologico è spesso riservato a Cushing refrattario, casi chirurgici falliti o pazienti che rifiutano o non sono candidati chirurgici . Il metirapone è un farmaco orfano che detiene l’approvazione della FDA per la diagnosi della sindrome di Cushing ed è occasionalmente usato off-label per il trattamento a breve termine della sindrome di Cushing prima dell’intervento chirurgico. Il metirapone impedisce la sintesi del cortisolo inibendo 11 β-idrossilasi, l’enzima responsabile della conversione del deossicortisolo in cortisolo. L’accesso limitato del metirapone e le reazioni avverse associate ad un aumento della produzione di androgeni e mineralcorticoidi limitano l’uso di questo farmaco per il trattamento della sindrome di Cushing . Riportiamo l’uso off-label di metirapone come una gestione a lungo termine di successo della sindrome di Cushing refrattaria. La nostra paziente ha dimostrato un miglioramento significativo della sua sintomatologia, dei parametri di laboratorio e della qualità della vita con l’uso di metirapone dopo due tentativi falliti di una cura chirurgica.

2. Presentazione del caso

A una donna caucasica di 44 anni è stata diagnosticata la sindrome di Cushing dopo il rinvio al nostro ufficio di endocrinologia per amenorrea per 4 anni e osteoporosi diagnosticata dalla scansione DXA. Prima del rinvio, la sua storia medica passata includeva iperlipidemia, ipertensione, depressione e sordità congenita. Per intervista paziente, ha riferito un aumento della fatica, fluttuazioni emotive, debolezza muscolare, e la facilità di lividi nel corso degli ultimi anni. Ha anche spiegato una storia lontana di amenorrea e un tumore pituitario 20 anni prima per il quale ha preso farmaci che ha fatto la nausea che ha successivamente interrotto dopo circa 4 mesi di trattamento. All’esame fisico, ha presentato una pressione sanguigna di 120/82 mm Hg e un impulso a riposo di 76; mostrava una leggera pletora facciale, un tremore delle mani tese e riflessi leggermente vivaci. Non c’erano prove di galattorrea e il resto del suo esame fisico era insignificante. Dopo questa visita iniziale, sono stati ordinati test di laboratorio che rivelano risultati per lo più normali, tra cui una prolattina di 26 ng/mL (3-29 ng/mL). Il suo unico risultato anormale era un cortisolo AM elevato di 26,3 mcg / dL (5-23 mcg/dL). Un test di soppressione del desametasone da 1 mg durante la notte ha rivelato un cortisolo AM di 20,4 mcg/dL (<5 mcg/dL). Un test anormale di soppressione del desametasone a bassa dose di 2 giorni e un cortisolo senza urina di 24 ore di 194 mcg / 24 ore (20-90 mcg / 24 ore) hanno stabilito la presenza della sindrome di Cushing.

Nel marzo del 2005, una risonanza magnetica ha rivelato un microadenoma di 4 mm nell’aspetto sinistro della ghiandola pituitaria. Un livello inappropriatamente elevato di ormone adrenocorticotropina sierica (ACTH) ha ulteriormente supportato la diagnosi della sindrome di Cushing. Un ormone di rilascio della corticotropina (CRH -) indotta inferiore petrosal sinus sampling (IPSS) è stato ordinato e tentato; tuttavia, dopo la cannulazione non riuscita della vena giugulare interna sinistra, i risultati erano inaffidabili. La decisione è stata presa per continuare con la rimozione chirurgica del tumore e nell’agosto del 2005, il paziente è stato sottoposto a chirurgia transseptale sublabiale transsfenoidale per rimuovere il suo tumore pituitario. La patologia chirurgica ha rivelato un microadenoma ipofisario negativo ACTH, incoerente con la sua storia clinica della sindrome di Cushing.

Nonostante la patologia chirurgica, il suo cortisolo AM, il livello di cortisolo senza urina di 24 ore e i sintomi di Cushing hanno iniziato a migliorare subito dopo l’intervento chirurgico. Nel novembre 2005, ha notato un miglioramento dell’umore, diminuzione della debolezza muscolare, e la ripresa delle mestruazioni e la sua urine delle 24 ore-libero cortisolo è stata 101 mcg/24 hr. Purtroppo, nel febbraio del 2006, il suo urine delle 24 ore-libero cortisolo livello ancora elevato a 413 mcg/24 hr. Ripetere la RM indicato persistente prove di un sinistro lato adenoma ipofisario che era probabilmente responsabile per il persistente del paziente la sindrome di Cushing.

Il paziente è stato nuovamente sottoposto a neurochirurgia per la valutazione e la raccomandazione è stata fatta per ripetere la resezione chirurgica transsfenoidale. Nell’ottobre del 2006 è stato eseguito un intervento chirurgico e l’esame patologico ha confermato la rimozione di un tumore pituitario positivo all’ACTH. Nel novembre del 2006, il paziente ha riportato di nuovo un miglioramento dell’umore ma un aumento della fatica e mialgie generalizzate, probabilmente a causa dei ridotti livelli sierici di cortisolo. Dopo l’intervento, il paziente stava ricevendo prednisone 5 mg al giorno per prevenire l’ipoadrenalismo secondario. Nel dicembre del 2006, ha riferito di energia migliorata, mestruazioni normali, ansia diminuita e perdita di peso. Nel gennaio di 2007, il suo livello di cortisolo AM era 20.3 mcg / dL senza il suo 5 mg di prednisone al giorno. Il suo glucocorticoidi esogeni supplementazione è stato interrotto in questo momento e nel mese di febbraio, il suo urine delle 24 ore-libero cortisolo è stata del 99 mcg/24 h.

Dopo mesi di miglioramento dei sintomi, il paziente si presenta per una visita di follow-up con la neurochirurgia nel settembre del 2007, con un urine delle 24 ore-libero cortisolo di 165 mcg/24 hr. In questo momento, lei si è presentata con tre opzioni: ripetizione dell’ipofisi chirurgia via completa hypophysectomy, ketoconazolo con pituitaria radiazioni, o surrenectomia bilaterale con pituitaria radiazioni. Tornò al nostro ufficio di endocrinologia per discutere le sue opzioni; dopo due interventi chirurgici falliti era riluttante ad accettare un terzo. Su raccomandazione del nostro endocrinologo, ha accettato l’uso compassionevole di metirapone in combinazione con radiazioni ipofisarie. Il paziente è stato iniziato con metirapone 250 mg una volta al giorno e questo è stato titolato fino a 250 mg due volte al giorno dopo 1 settimana. Un mese dopo l’inizio del metirapone, il suo livello di cortisolo AM era normale a 17,5 mcg / dL e il suo cortisolo libero da urina di 24 ore era normale a 81 mcg / 24 ore. Il paziente ha tollerato la terapia con metirapone estremamente bene senza reazioni avverse significative. Ha notato mestruazioni regolari continue, miglioramento dell’umore, energia e diminuzione delle mialgie dopo l’inizio del metirapone. Ogni tre mesi durante la terapia, abbiamo ottenuto un pannello elettrolitico, cortisolo libero da urina di 24 ore, cortisolo AM, livello di prolattina, ormone stimolante la tiroide, tiroxina libera e un livello IGF-1 per monitorare i cambiamenti nella funzione ipofisaria quando la radiazione ipofisaria ha iniziato ad avere effetto.

Nel luglio 2009, al suo appuntamento di follow-up, il paziente ha presentato una pressione sanguigna di 153/91 mm Hg (ripetere 142/100 mm Hg), un impulso di 98, affaticamento, vertigini occasionali e aumento di peso. Il suo livello di cortisolo libero da urina nelle 24 ore era di 150 mcg / 24 ore a questo punto e la sua dose di metirapone è stata aumentata a 250 mg tre volte al giorno. Un mese dopo le sue lamentele si erano risolte, la sua pressione sanguigna era di 127/83 mm Hg e il suo cortisolo senza urina di 24 ore era di 81 mcg/24 ore. Dopo questo aggiustamento della dose, ha continuato a tollerare il metirapone senza difficoltà, è rimasta priva di sintomi e ha mantenuto i livelli di cortisolo urinario nelle 24 ore entro il range di normalità. La sua MRI ipofisaria più recente non ha mostrato cambiamenti significativi rispetto allo studio precedente nel 2008.

Il metirapone è disponibile solo dal produttore su base di uso compassionevole; ogni sei settimane, Novartis pharmaceuticals viene contattato chiedendo una fornitura di 2 mesi di metirapone essere spedito al nostro ufficio per il paziente a prendere. Al momento della scrittura, il paziente è rimasto stabile con metirapone per 70 mesi di terapia; lo ha tollerato bene con parametri di laboratorio costantemente normali.

3. Discussione

Il trattamento a lungo termine con metirapone è solitamente scoraggiato a causa dell’aumento contraddittorio della produzione di ACTH innescato dal ciclo di feedback negativo, acne, irsutismo, iperkaliemia, edema e altri effetti mineralcorticoidi. Il metirapone ha storicamente avuto successo nel trattamento dei pazienti di Cushing a breve termine e gli effetti collaterali hanno dimostrato di essere tollerati in questo contesto .

La radiazione ipofisaria può richiedere diversi anni per ottenere il suo pieno effetto e le complicanze del cushingoide rimanente fino a quel punto sono associate a una significativa morbilità e mortalità . Il ketoconazolo è spesso usato come terapia aggiuntiva; tuttavia, è spesso mal tollerato e il metirapone può essere un’opzione più favorevole. L’endocrinologo che tratta questo paziente aveva usato il metirapone in un caso simile di Cushing ricorrente con molto successo. Il metirapone è stato ben tollerato in quel paziente e i loro livelli di cortisolo sono stati controllati fino a quando la radioterapia non ha preso il suo pieno effetto.

Tradizionalmente, le opzioni di trattamento farmacologico per la sindrome di Cushing consistono in ketoconazolo, mitotano e metirapone . Ci sono due nuovi agenti disponibili per il trattamento della sindrome di Cushing: pasireotide e mifepristone; nessuno dei due era disponibile quando questo paziente richiedeva un intervento farmacologico iniziale e data la sua eccellente risposta al metirapone la loro disponibilità non ha cambiato il nostro corso di trattamento .

Il ketoconazolo blocca gli enzimi steroidogeni del citocromo P450 che riducono il cortisolo plasmatico ma richiedono un ambiente acido e possono causare reazioni avverse gastrointestinali, ipogonadismo nei pazienti di sesso maschile e test di funzionalità epatica anormali . Il mitotano è usato soltanto per il trattamento dei carcinomi surrenali cortisolo-producenti poichè è preso sia dal tessuto sano che da quello maligno e causa una vasta gamma di tossicità . Il trattamento con pasireotide ha successo fino al 25% dei pazienti ed è un analogo della somatostatina somministrato due volte al giorno come iniezione sottocutanea. Ha alta incidenza di iperglicemia (40%), colelitiasi (30%), mal di testa e disturbi gastrointestinali . Il mifepristone è un bloccante del ricevitore del cortisolo ed è usato pricipalmente per fare diminuire l’iperglicemia indotta dall’ipercortisolismo nei pazienti di Cushing. L’uso a lungo termine di Cushing è sconosciuto e ha un’alta incidenza di reazioni avverse gastrointestinali e del sistema nervoso centrale . Come discusso in precedenza, il metirapone inibisce 11 β-idrossilasi, l’enzima che converte 11 deossicortisolo in cortisolo. Il paziente in questo caso ha tollerato il metirapone estremamente bene e ha mostrato un significativo miglioramento biochimico e sintomatico.

4. Conclusioni

La chirurgia è la prima linea per il trattamento della malattia di Cushing e dovrebbe rimanere il pilastro della gestione. Pochi farmaci hanno dimostrato di essere utile per i pazienti che non possono subire un intervento chirurgico o quando la chirurgia non ha successo. Sebbene il metirapone non sia approvato dalla FDA per il trattamento a lungo termine della malattia di Cushing, in combinazione con la radioterapia, ha dimostrato di essere prezioso nel trattamento di Cushing sopprimendo la produzione endogena di cortisolo. Gli effetti indesiderati riportati di metirapone sono stati minimi nel caso di questo paziente. Sebbene ci siano nuovi agenti disponibili per il trattamento della sindrome di Cushing, il trattamento a lungo termine con metirapone dovrebbe rimanere una valida opzione di trattamento.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che non esiste alcun conflitto di interessi per nessuno di essi.

Riconoscimento

Il primo autore è attualmente con AstraZeneca. Al momento della scrittura, presentazione e accettazione, il primo autore era con affiliazioni 2 e 3 (non affiliazione 1).