La spasticità e gli spasmi muscolari sono condizioni comuni che influenzano sia la capacità funzionale che la qualità della vita dei pazienti che li hanno. Questo articolo esamina le opzioni di trattamento farmacologico per questi disturbi: bloccanti neuromuscolari e spasmolitici.

La spasticità si verifica come conseguenza di lesioni o malattie del sistema nervoso centrale (SNC) e gli spasmi muscolari sono solitamente una conseguenza delle lesioni del sistema nervoso periferico o muscolare: trauma, sindromi miofasciali, sindromi da fibromialgia, spasmi protettivi, ecc. Il trattamento di questi problemi di solito richiede la combinazione di farmaci e l’uso di mezzi fisici e correnti elettriche, nonché la rieducazione neuromuscolare e, in alcuni casi, il blocco del punto trigger e il blocco del punto motore. A volte richiede anche un trattamento chirurgico.

Rilassanti muscolari scheletrici

I rilassanti muscolari scheletrici sono farmaci che agiscono sui centri nervosi e deprimono l’attività muscolare scheletrica, diminuendo il tono e i movimenti involontari. Esistono due gruppi di farmaci con diverse azioni e scopi:
– Bloccanti neuromuscolari. Utilizzato durante le procedure chirurgiche. Interferiscono con la trasmissione nella placca neuromuscolare e non sono attivi sul SNC; sono usati insieme agli anestetici generali. Questo gruppo include: atracuronio, pancuronio, succinilcolina, ecc.
– Spasmolitico. Riducono la spasticità in varie condizioni neurologiche. Sono usati per lo spasmo muscolare locale acuto.

A differenza di altri farmaci, i rilassanti muscolari scheletrici sono un gruppo eterogeneo e non sono chimicamente correlati. Per questo motivo, ci sono importanti differenze nell’efficacia o nella sicurezza che devono essere considerate quando si sceglie un farmaco per il trattamento di pazienti con spasticità o problemi muscoloscheletrici.

I farmaci più efficaci disponibili per controllare la spasticità includono baclofen, diazepam e dantrolene.

La maggior parte dei farmaci descritti di seguito hanno in comune la loro capacità di migliorare la funzione muscolare scheletrica principalmente attraverso le loro azioni sul SNC. La maggior parte di questi medicinali (quelli usati per trattare la spasticità e gli spasmi muscolari acuti) deprimono con vari gradi di selettività alcuni sistemi neurali che controllano il tono muscolare.

I miorilassanti possono essere suddivisi in due categorie principali: farmaci antispastici e antispastici. I farmaci antispastici sono usati per ridurre lo spasmo muscolare associato a determinati disturbi dolorosi come la lombalgia. I farmaci antispastici possono essere classificati come benzodiazepine e farmaci non benzodiazepinici. I farmaci non benzodiazepinici includono una varietà di farmaci che possono agire sul tronco cerebrale o sul midollo spinale.

Spasticità e spasmi muscolari

Il termine spasticità si applica, globalmente, a tutte quelle anomalie nella regolazione del tono muscolare scheletrico derivanti da lesioni in diverse aree del SNC. Un elemento clinico che si trova quasi sempre in queste alterazioni è l’ipereccitabilità dei cosiddetti riflessi tonici di stiramento. Questi riflessi si verificano quando un muscolo scheletrico è allungato. C’è poi un’improvvisa contrazione riflessa, che può diventare dolorosa e fa deteriorare il controllo muscolare. Non dobbiamo confondere la spasticità con spasmi muscolari. Entrambi i termini rappresentano diversi tipi di aumento del tono muscolare che derivano da diversi disturbi. La spasticità non è di per sé una malattia, ma una conseguenza di disturbi come la sclerosi multipla, malattie cerebrovascolari (emorragie o ictus), paralisi cerebrale o lesioni cerebrali traumatiche o del midollo spinale. D’altra parte, gli spasmi muscolari significano un aumento involontario della tensione muscolare, derivante da alterazioni infiammatorie del muscolo scheletrico.

La spasticità è uno dei cosiddetti componenti positivi del danno neurologico, tra cui l’eccesso di attività motoria involontaria (tono, reazioni tendinee, spasmi flessori, riflessi di massa, distonia, risposta riflessa anormale, ecc.), e che differiscono da segni e sintomi negativi, come debolezza, paralisi, tendenza alla fatica e perdita di controllo fine dei movimenti.

Attualmente esiste solo un trattamento farmacologico per segni e sintomi positivi, sebbene quelli negativi siano invalidanti per il paziente come il primo.

Baclofen

Il baclofen è un acido simile all’acido gammaaminobutirrico (GABA). Questo è uno dei principali inibitori del sistema nervoso centrale. I recettori per baclofen sono designati come recettori GABAB. Quando il baclofen attiva i recettori, il neurone diventa iperpolarizzato, il flusso di calcio diminuisce e la conduttanza del potassio aumenta; di conseguenza, c’è una diminuzione del rilascio di neurotrasmettitori eccitatori. Baclofen riduce l’eccitabilità dei terminali afferenti primari, inibisce l’attività riflessa mono e polisinaptica e riduce l’attività del motoneurone gamma. Viene utilizzato per ridurre la frequenza e la gravità degli spasmi estensori e flessori e per ridurre l’ipertonia muscolare.

Viene rapidamente assorbito per via orale, con un’emivita di 3-4 ore. Viene eliminato principalmente dal rene e il 15% viene metabolizzato nel fegato. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, le dosi devono essere ridotte. Si raccomanda sempre di conoscere i parametri della funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento, con una valutazione periodica di questi test durante il trattamento.

Le dosi iniziali devono essere basse e lentamente aumentate aggiungendo 5 mg ogni 3-4 giorni. La dose massima raccomandata è di 80 mg / die, suddivisa in 4 dosi. In alcuni casi sono necessarie dosi elevate fino a 240 mg/die.

La somministrazione sistemica è spesso accompagnata da effetti indesiderati quali sonnolenza, vertigini, debolezza, atassia e stati di confusione (disorientamento nel tempo e nello spazio). Il sovradosaggio può portare a convulsioni, depressione respiratoria e coma. La brusca interruzione del trattamento cronico non è raccomandata.

Negli ultimi anni, la somministrazione intratecale (tramite un ago al canale spinale) di baclofen è stata utilizzata con buoni risultati. Il trattamento prevede l’utilizzo di una pompa di infusione continua programmabile, con il vantaggio di poter raggiungere livelli più elevati del farmaco nel SNC e ridurre gli effetti collaterali. Il criterio più importante per la scelta del paziente è la mancanza di una risposta positiva a qualsiasi farmaco antispastico orale o il verificarsi di effetti avversi dovuti al trattamento orale. Attualmente, il trattamento della spasticità con baclofen intratecale è il modo più efficace per ridurre la spasticità indipendentemente dalla causa della spasticità.

Diazepam

Il diazepam è una benzodiazepina utile nel trattamento dell’agitazione e dell’ansia. Riduce il riflesso polisinaptico producendo rilassamento muscolare e sedazione, e ha effetto antispastico. Il trattamento viene iniziato con dosi di 5 mg una volta al giorno, che vengono aumentate a 10 mg se necessario. Viene assorbito per via orale. Le concentrazioni plasmatiche di picco si verificano dopo 1 ora. Il diazepam viene metabolizzato in un composto attivo, N-desmetildiazepam. L’emivita è di 20-80 ore ed è legata al 98-99% alle proteine plasmatiche. I segni di avvelenamento da diazepam sono sonnolenza progressiva fino al coma, sebbene le benzodiazepine abbiano un elevato intervallo di sicurezza. I sintomi di astinenza improvvisa con dosi elevate (> 40 mg/die) includono: ansia, irritabilità, tremore, fascicolazioni, nausea, ipersensibilità alla luce, suoni, pressione, insonnia, convulsioni, psicosi e possibilmente morte. I sintomi compaiono 2-4 giorni dopo l’interruzione del farmaco benzodiazepinico a lunga durata d’azione. Per la breve durata d’azione, i sintomi si verificano entro 1-2 giorni dall’interruzione del farmaco.

Come altre benzodiazepine, il diazepam esercita la sua azione facilitando la trasmissione gabaergica. Nel midollo spinale, questi effetti si manifestano come una diminuzione dell’attività elettrica spontanea o indotta, regolata da interneuroni inibitori-per lo più gabaergici o glicinergici-che partecipano a circuiti di feedback e inibizione ricorrente. Un’attivazione di questi neuroni o gli effetti del neurotrasmettitore rilasciato si manifesta come un aumento o potenziamento dell’inibizione presinaptica.

Gli effetti antispastici del diazepam sono evidenti anche nei pazienti con sezione completa del midollo spinale, indicando che il farmaco esercita direttamente le sue azioni sul tessuto nervoso. Gli effetti elettrofisiologici includono una maggiore inibizione dei riflessi tendinei prodotti dagli stimoli vibratori, che contrastano con quelli prodotti dal baclofen.

Le reazioni collaterali del diazepam includono sedazione, atassia, rallentamento delle funzioni psicomotorie, secchezza delle fauci, mal di testa, disagio gastrico, ecc.Dopo la somministrazione cronica, il diazepam induce un certo grado di dipendenza, con segni di astinenza che possono includere insonnia e esacerbazione del quadro spastico.

Il farmaco è efficace nei pazienti con sclerosi multipla o disturbi puramente spinali, in particolare quelli legati al trauma.

Ci sono altre benzodiazepine testate con relativo successo nei casi di spasticità, come ketazolam e midazolam. In generale, non vi è alcuna prova che qualsiasi benzodiazepina sia più efficace di un’altra se viene somministrato il giusto dosaggio; tuttavia, le differenze farmacocinetiche tra i farmaci possono essere considerazioni importanti nella scelta delle prescrizioni.

la Spasticità trattamenti mirano a preservare e ottimizzare la funzionalità e la mobilità, alleviare spasmi muscolari dolorosi, prevenire le complicanze come contratture, e facilitare l’assistenza infermieristica e di riabilitazione

Tizanidine

Tizanidine è un imidazoline derivati relativi a alfa-2-adrenergici agonisti che si lega per alfa-2-adrenergici, al midollo spinale e supraspinal siti. È un farmaco antispasmodico che ha dimostrato in studi su animali che oltre all’effetto miorilassante e antinocicettivo ha anche effetti gastroprotettivi che possono favorire la sua combinazione con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

A livello spinale, la tizanidina diminuisce l’attività riflessa, in particolare l’attività polisinaptica. La tizanidina può ripristinare o migliorare l’inibizione noradrenergica presinaptica nei pazienti spastici. Produce effetti antispastici ed è meno sedativo di baclofen e diazepam. È ben tollerato nel trattamento della spasticità di varie eziologie. Non provoca diminuzioni significative della pressione arteriosa; quando è sintomatico è solitamente associato ad una concomitante assunzione antipertensiva.

Esistono ampie prove che dimostrano l’efficacia della monoterapia con tizanidina nel trattamento della spasticità. Inoltre, è stato dimostrato in uno studio che la terapia con tizanidina in combinazione con baclofen può controllare efficacemente la spasticità con una minore incidenza di eventi avversi dose-dipendenti, sebbene siano necessari ulteriori studi per confermare questi risultati.

La tizanidina viene assorbita per via orale e ha un ampio metabolismo epatico per inattivare i componenti che vengono successivamente eliminati nelle urine. Deve essere usato con cautela nei pazienti con anomalie epatiche. I principali effetti collaterali sono vertigini e debolezza. Si raccomanda di iniziare con dosi singole da 2 a 4 mg. La dose può essere aumentata da 2 a 4 mg ogni 2-4 giorni. La dose massima raccomandata è di 36 mg al giorno.

Ciclobenzaprina

La ciclobenzaprina è strutturalmente e farmacologicamente correlata agli antidepressivi triciclici. È un rilassante muscolare ad azione centrale utile per il trattamento di spasmi muscolari localizzati di qualsiasi eziologia. Attualmente si ritiene che agisca sul tronco cerebrale piuttosto che sul midollo spinale. La dose abituale per gli adulti è di 10 mg 3 volte al giorno. Come gli antidepressivi triciclici, produce effetti anticolinergici come secchezza delle fauci, visione offuscata, aumento della pressione intraoculare, ritenzione urinaria e costipazione. È controindicato nei pazienti con anomalie cardiache e nei pazienti che assumono inibitori della monoamino ossidasi. Può essere usato con cautela in pazienti con una storia di malattia psichiatrica. Il sovradosaggio di 900 mg viene trattato con fisostigmina (1 mg, iv).

Clorzoxazone

Il clorzoxazone è un benzimidazolo con proprietà inibitorie centrali, ma la sua utilità è limitata dalla sua bassa potenza. La dose abituale negli adulti è 250-750 mg, 3-4 volte al giorno. Può causare tossicità epatica e in alcuni casi morte per insufficienza epatica, quindi è controindicato nei pazienti con malattia epatica. Richiede un rigoroso monitoraggio della funzionalità epatica durante il trattamento.

Orphenadrine

Orphenadrine è un analogo della difenidramina. Ha dimostrato una certa efficacia nel trattamento della spasticità nei pazienti con lesione del midollo spinale. La dose abituale è di 100 mg due volte al giorno. Ha proprietà anticolinergiche e l’anemia aplastica è stata raramente riportata come un effetto negativo del farmaco.

Metaxalone

Metaxolone produce effetti antispasmodici moderati e sedazione lieve. Gli effetti principali di metaxalone sono stati descritti in uno studio in doppio cieco su 200 pazienti con lombalgia. Un’alta percentuale ha migliorato i loro archi di mobilità e ha visto diminuire gli spasmi muscolari. Tra gli effetti collaterali più frequenti ci sono nausea, vomito, vertigini, poliuria, mal di testa e, paradossalmente, crampi muscolari. Possono verificarsi anche anemia emolitica e disturbi della funzionalità epatica; pertanto, la funzione eritrocitaria e gli enzimi epatici devono essere monitorati durante il trattamento. Metaxalone si presenta come compresse da 400 mg. La dose abituale per gli adulti è di 800 mg, 3 o 4 volte al giorno.

Tolperisone

Tolperisone ha un’attività simile alla lidocaina e stabilizza le membrane nervose. Blocca i riflessi monosinaptici e polisinaptici a livello spinale in modo dose-dipendente. Il tolperisone è pensato per mediare il rilassamento del muscolo senza sedazione concomitante o fenomeni di ritiro.

Gabapentin

Gabapentin è un anticonvulsivante con struttura simile al GABA. Attraversa la barriera emato-encefalica, non attiva i recettori GABA o altera il loro metabolismo. La sua biodisponibilità è del 60% dopo una dose orale di 300 mg con una concentrazione plasmatica di picco dopo 2-3 ore. Dopo la somministrazione 1.600 mg, la biodisponibilità è del 35%. La presenza di cibo non altera l’assorbimento, tuttavia sostanze come idrossido di alluminio e magnesio riducono l’assorbimento al 20%. Migliora significativamente il tono spastico muscolare nei pazienti con sclerosi multipla a dosi di 1.200 mg die. Dosi elevate di gabapentin (2.400-3.600 mg) sono necessarie per effetti antispastici in pazienti con lesione del midollo spinale. La risposta è direttamente correlata alla dose e deve essere minima a 1.200 mg al giorno.

I più antichi miorilassanti ad azione centrale includono carisoprodol, metocarbamolo e meprobamato. Tutti questi agenti sono meno efficaci dei farmaci sopra menzionati e sono più tossici nelle overdose. Per questi motivi il suo uso non è raccomandato come trattamento di prima linea.

Carisoprodol

Carisoprodol è un rilassante muscolare ad azione centrale con effetti antispastici. Blocca l’attività interneuronale nella formazione reticolare discendente e nel midollo spinale. Viene metabolizzato in meprobamato. Gli effetti collaterali includono sedazione e debolezza e dipendenza da meprobamato. La dose abituale negli adulti è di 350 mg 4 volte al giorno. Il ritiro improvviso è la causa di sintomi come agitazione, anoressia, vomito, allucinazioni, convulsioni e raramente morte.

I rilassanti muscolari scheletrici sono farmaci che agiscono sui centri nervosi e deprimono l’attività muscolare scheletrica, diminuendo il tono e i movimenti involontari

Metocarbamolo

Il metocarbamolo è un carbammato analogico derivato dalla mefenesina. Il suo effetto è prolungato, producendo l’inibizione dei riflessi polisinaptici. È disponibile in compresse da 500 a 750 mg. La dose abituale negli adulti è di 1 g, 4 volte al giorno. È associato ad analgesici come paracetamolo o acido acetilsalicilico.

Meprobamato

Il meprobamato è stato introdotto come agente ansiolitico nel 1955 ed è principalmente prescritto per trattare l’ansia, la tensione e gli spasmi muscolari associati. L’inizio e la durata d’azione sono simili a quelli dei barbiturici ad azione intermedia; tuttavia, le dosi terapeutiche di meprobamato producono meno sedazione e tossicità rispetto ai barbiturici. L’uso eccessivo può portare a dipendenza psicologica e fisica.

I rilassanti muscolari periferici includono dantrolene e tossina botulinica.

Dantrolene

Il dantrolene è un derivato dell’idantoina. A differenza del baclofen e del diazepam, le sue azioni terapeutiche sono dovute al fatto che agisce direttamente sul muscolo scheletrico, bloccando il canale del calcio del reticolo sarcoplasmatico e riducendo così la concentrazione di calcio e diminuendo l’interazione della miosina con l’actina. Il dantrolene ha un effetto differenziale su diversi tipi di fibre muscolari: le unità rapide (quelle che si contraggono rapidamente per brevi periodi) sono significativamente indebolite in misura maggiore rispetto alle fibre lente (quelle che tendono a contrarsi tonicamente per lunghi periodi e sono più resistenti alla fatica), senza influenzare la trasmissione neuromuscolare.

Dantrolene è particolarmente efficace nei pazienti con spasticità di origine cerebrale o spinale, ad eccezione della sclerosi multipla, dove la spasticità sembra essere più resistente a questo agente. L’inizio del trattamento della spasticità dovrebbe essere con 25 mg al giorno, aumentando la dose ogni 4-7 giorni, con un massimo di 100 mg 4 volte al giorno.

Questo farmaco viene parzialmente assorbito per via orale (circa il 20% della dose), quindi la forma orale viene presentata come sale per migliorare l’assorbimento (circa il 70%), che si verifica principalmente nell’intestino tenue. Dopo una dose di 100 mg, la concentrazione plasmatica massima di acido libero si verifica entro 3-6 ore e il metabolita attivo (5-idrossidantrolene) appare entro 4-8 ore. Dantrolene ha un carattere lipofilo e può attraversare la barriera placentare. L ‘eliminazione del medicinale non metabolizzato avviene per via urinaria (15-25%), seguita dall’ escrezione urinaria del metabolita dopo somministrazione orale. L ‘ emivita di eliminazione è di 15,5 ore dopo la somministrazione orale e di 12,1 ore dopo la somministrazione endovenosa. Non è stata riportata tolleranza dopo somministrazione cronica.

Tra gli effetti avversi, il più grave è l’epatotossicità. Epatite fatale è stata riportata nello 0,1-0,2% dei pazienti trattati con questo farmaco per più di due mesi. Per questo motivo, è consigliabile interrompere il trattamento con dantrolene se dopo 45 giorni non è stato osservato alcun miglioramento, o se disturbi del fegato, che possono essere rilevati da test di laboratorio. L’effetto collaterale più spesso è la debolezza, che può essere più invalidante della spasticità stessa in alcuni pazienti.

Dantrolene è stato usato da solo o in associazione con baclofen. La sua associazione con diazepam può aumentare gli effetti sedativi caratteristici di quest’ultimo.

La spasticità di per sé non è una malattia, ma una conseguenza di alterazioni come la sclerosi multipla, le malattie cerebrovascolari (emorragie, o ictus), paralisi cerebrale o ferita traumatica del cervello o del midollo spinale

la Tossina botulinica

Costituiscono una famiglia di neurotossine prodotte dai batteri anaerobici Clostridium botulinum. Inibiscono specificamente il rilascio di acetilcolina nella placca neuromuscolare e causano la paralisi del muscolo scheletrico. La tossina botulinica purificata (BTX) è stata utilizzata nella clinica per trattare i disturbi della contrazione muscolare, come la spasticità e la distonia. La tossina botulinica viene purificata sotto forma di complessi ad alto peso molecolare contenenti proteine batteriche aggiuntive che proteggono la molecola dalla tossina.

La tossina botulinica viene utilizzata in combinazione con altre misure, come medicinali orali o intratecali o fisioterapia. È stato segnalato per migliorare la capacità di camminare e il supporto in pazienti con spasticità flessore dell’anca e del ginocchio. Il trattamento con la tossina botulinica facilita la cura dei pazienti con grave spasticità dell’adduttore e spasticità flessore delle estremità e delle mani e anche l’autosufficienza e la capacità di medicazione dei pazienti con spasticità del braccio. Con l’uso locale della tossina botulinica, gli spasmi dolorosi sono diventati curabili senza dover accettare gli effetti generalmente negativi dei farmaci antispastici orali. Per i bambini con spasticità congenita o acquisita nella prima infanzia, il trattamento a lungo termine può contribuire a migliorare lo sviluppo motorio.

L’iniezione intramuscolare attenta è essenziale poichè un’iniezione sbagliata potrebbe provocare la paralisi di un muscolo inalterato.

Conclusioni

I trattamenti di spasticità mirano a preservare e ottimizzare il funzionalismo e la mobilità, alleviare gli spasmi muscolari dolorosi, prevenire complicazioni come le contratture e facilitare l’assistenza infermieristica e la riabilitazione. La sua applicazione richiede un’attenta valutazione da parte di specialisti di molte discipline, al fine di individuare le diverse modalità terapeutiche e combinarle in modo ottimale. Queste modalità sono varie forme di fisioterapia, trattamento farmacologico (baclofen) per via orale o intratecale, blocco nervoso e neuromuscolare e chirurgia. Anche nei pazienti disabili per spasticità, un trattamento attentamente pianificato può aiutare a fornire un senso di comfort e facilitare l’assistenza infermieristica.

D’altra parte, gran parte della letteratura sul trattamento della spasticità proviene da studi incontrollati o osservazionali. Sono necessari studi clinici ben progettati, con un follow-up appropriato, per studiare come le modalità di trattamento individuali e le loro combinazioni contribuiscano a migliorare la capacità funzionale e la qualità della vita in diverse situazioni cliniche. Studi clinici con farmaci somministrati per via orale, che sono stati generalmente brevi, mostrano che il tono muscolare in eccesso può essere ridotto e spasmi muscolari dolorosi alleviati. Tuttavia, ci sono poche prove che cambino costantemente il livello generale di disabilità o migliorino la qualità della vita. Sebbene ogni farmaco abbia un diverso meccanismo d’azione, non è stata trovata alcuna prova convincente che ciò si traduca in un’efficacia superiore in una determinata situazione clinica.

Non ci sono inoltre dati per giudicare l’efficacia o la sicurezza comparativa dei rilassanti muscolari scheletrici in pazienti per i quali un agente ha fallito o che hanno avuto effetti collaterali intollerabili. Ci possono essere altri motivi (convenienza, migliore compliance, sonno migliore o sollievo dal dolore più consistente) per la scelta di uno specifico rilassante muscolare scheletrico, ma questi risultati non sono stati determinati correttamente.Chou R, Peterson K, Helfand M. Efficacia comparativa e sicurezza dei rilassanti muscolari scheletrici per spasticità e condizioni muscoloscheletriche: una revisione sistematica. J Sintomo dolore Gestire. 2004;2:140-75.

Dones I. Baclofen intratecale per il trattamento della spasticità. Acta Neurochir Suppl. 2007; 97 (Pt 1): 185-8.

Kamen L, Henney HR, Runyan JD. Una panoramica pratica dell’uso della tizanidina per la spasticità secondaria alla sclerosi multipla, all’ictus e alla lesione del midollo spinale. Curr Med Res Opin. 2008;2:425-39.

Olkkola KT, Ahonen J. Midazolam e altre benzodiazepine. Handb Exp Pharmacol. 2008; (182):335-60.

Reichel G. Tossina botulinica: una nuova dimensione per la spasticità. MMW Fortschr Med. 2007; Suppl 2: 65-9.

Vedi S, Ginzburg R. Rilassanti muscolari scheletrici. Farmacoterapia. 2008;2:207-13.