motilina è un 22 aminoacidi peptidici presenti principalmente nelle cellule endocrine della mucosa duodenale, anche se può anche essere trovato nel plesso mienterico e la ghiandola tiroide, così come nel cervello, con la più alta concentrazione rilevata nell’ipotalamo (3). Il recettore orphan G protein-coupled (GPR38) è stato identificato come il recettore motilina umano, che si trova principalmente nel tratto gastrointestinale (GI) in modo specie-dipendente (3). Motilin è ben noto per le sue proprietà stimolanti il motore GI. La sua concentrazione plasmatica aumenta ciclicamente ogni 90-120 min durante il periodo di digiuno interdigestivo per generare brevi intervalli di forti contrazioni peristaltiche dallo stomaco verso il duodeno e l’intestino tenue. Questo modello di contrazioni peristaltiche è noto come la contrazione di fase III del complesso motorio migrante (8, 10). La maggior parte della ricerca riguardante il ruolo di motilin si è concentrata sulla comprensione dei meccanismi che annullano le proprietà (procinetiche) stimolanti il motore di questo peptide nel tratto GASTROINTESTINALE. Ciò è stato ulteriormente spinto dalle osservazioni che motilin potrebbe accelerare lo svuotamento gastrico in pazienti con gastroparesi diabetica con importanti applicazioni terapeutiche per questo peptide (5, 9, 11). L’interesse principale è stato quello di sviluppare agonisti motilin per il trattamento dei disturbi di ipomobilità del tratto gastrointestinale. In questo contesto, molto poco è attualmente conosciuto circa gli effetti potenziali di motilin oltre il suo ruolo nella regolazione della motilità del tratto GASTROINTESTINALE. L’articolo in questo numero di Miegueu et al. (7) fornisce nuove e convincenti prove che motilin influisce anche sul metabolismo del glucosio e dei lipidi nel tessuto adiposo bianco (WAT). In una serie di esperimenti molto eleganti, Miegueu et al. dimostrato che motilin ha suscitato un effetto adipogeno negli adipociti 3T3-L1 e negli adipociti primari isolati del ratto. Infatti, le cellule adipose esposte a concentrazioni fisiologiche di motilina hanno aumentato l’espressione di geni adipogeni come il recettore attivato dal proliferatore perossisoma-γ (PPARy) e la proteina legante CAAT enhancer-α (C/EBPa), che è stata seguita anche da una maggiore proliferazione e differenziazione dei preadipociti 3T3-L1 (Fig. 1). In linea con questi effetti adipogeni sono state le osservazioni che motilin ha aumentato l’assorbimento di glucosio e acidi grassi (FA) e l’incorporazione di FAs nei lipidi in queste cellule. Mentre il rilascio di FAs da parte delle cellule adipose era chiaramente soppresso, l’output di glicerolo non sembrava essere alterato dalla motilina, indicando una maggiore esterificazione di FA senza influenzare la lipolisi (Fig. 1). Un’altra osservazione interessante è stata che motilin ha esercitato una risposta adipogenica ma ha anche ridotto l’espressione e la secrezione di adiponectina nelle cellule adipose. L’adiposità marcatamente aumentata è stata correlata con una ridotta adiponectina circolante e una maggiore resistenza all’insulina (2, 6). Ciò sembra compatibile con l’effetto lipogenico in vitro di motilin, sebbene apparentemente discrepante con il fatto che l’espressione di mRNA di GPR38 nel tessuto adiposo umano sottocutaneo è correlata positivamente con la valutazione del modello di omeostasi della resistenza all’insulina (HOMA-IR) (7).

La maggior parte dei risultati di Miegueu et al. (7) sono stati ottenuti utilizzando adipociti murini e ratti, due specie in cui i geni che codificano per motilin e i suoi recettori sono stati segnalati per esistere solo come pseudogeni (1, 4), quindi considerati naturali knockouts motilin (3). Lo studio di Miegueu et al. fornisce una visione alternativa su questo problema, poiché non solo 3T3-L1, ma anche gli adipociti primari isolati di ratto hanno suscitato risposte funzionali a motilin. Inoltre, il profilo di legame 125I-motilin dipendente dalla concentrazione e l’incorporazione di FA indotta da motilin negli adipociti 3T3-L1 sono stati inibiti rispettivamente da GPR38 e dagli antagonisti MB10 e-GRP6 del recettore del secretagogo dell’ormone della crescita (GHSR) (7). Così, fornendo la prova che sia il GPR38 che i ricevitori di grelina mediano gli effetti lipogenic di motilin in adipocytes. Questi risultati aprono la possibilità di esplorare l’intero corpo e gli effetti specifici del tessuto di motilin e dei suoi agonisti/antagonisti sintetici utilizzando i roditori come modelli. Ciò ha potuto avanzare rapidamente la comprensione degli effetti metabolici potenziali di motilin sui vari organi e tessuti come pure valutare le più ampie implicazioni fisiologiche di usando motilin come obiettivo prokinetic della droga per il trattamento dei disordini di ipomobilità del tratto di GI.

Il lavoro di Miegueu et al. solleva diverse questioni importanti che devono essere affrontate. È fondamentale che gli esperimenti futuri identifichino chiaramente i meccanismi di segnalazione con cui motilin induce effetti adipogeni. Questo potrebbe anche fornire informazioni sul potenziale cross-talk di motilin con altri ormoni principali (cioè insulina, grelina, catecolamine e glucocorticoidi) che regolano il metabolismo WAT e l’omeostasi energetica dell’intero corpo. L’uso di wortmannin ha impedito l’assorbimento indotto da motilin FA (7), indicando che gli effetti adipogeni di motilin sono, almeno in parte, mediati dalla via di segnalazione PI 3-chinasi. Sarebbe anche importante determinare se esistono differenze tra gli effetti acuti e cronici di motilin sul metabolismo del glucosio e dell’FA nel WAT. L’effetto acuto di questo peptide sul metabolismo degli adipociti potrebbe non alterare significativamente la funzione WAT; tuttavia, l’uso terapeutico cronico di motilina o di un mimetico come farmaco procinetico può indurre effetti importanti sul metabolismo del glucosio e dei lipidi nel corpo intero. È intrigante pensare che in condizioni fisiologiche motilin venga rilasciato durante il periodo di digiuno interdigestivo (8, 10), un momento in cui una risposta lipogenica sembrerebbe improbabile che si verifichi. Ciò solleva la possibilità che motilin potrebbe avere un effetto modulatorio sul metabolismo WAT attraverso l’interazione con altri ormoni controregolatori che regolano anche il rilascio di FA e l’esterificazione negli adipociti. Infine, sarà anche importante valutare se questi effetti lipogenici di motilin sono riprodotti negli adipociti umani. Ciò è di particolare interesse poiché l’espressione dell’mRNA GPR38 nel tessuto adiposo umano è correlata positivamente con l’HOMA-IR e negativamente con l’espressione dell’mRNA adiponectina (7). Queste e altre questioni importanti dovrebbero essere oggetto di ulteriori lavori in questo settore. I risultati riportati da Miegueu et al. presenta nuove opportunità per approfondire la nostra comprensione di come i peptidi intestinali controllano la funzione GI e regolano anche il metabolismo del glucosio e dei lipidi in WAT.

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