FARMACOLOGIA CLINICA

Farmacocinetica

Assorbimento

a Seguito di una singola dose orale di 300 mg di nove volontari sani adulti, rifabutina è stato prontamente assorbito dal tratto gastrointestinale con la media (±SD) i livelli plasmatici di picco (Cmax) di 375 (±267) ng/mL (range: 141 a 1033 ng/mL) raggiunto in 3.3 (±0.9) ore (Tmax gamma: da 2 a 4 ore). La biodisponibilità assoluta valutata in cinque pazienti sieropositivi, che hanno ricevuto dosi sia orali che endovenose, è stata in media del 20%. Il recupero totale della radioattività nelle urine indica che almeno il 53% della dose di rifabutina somministrata per via orale viene assorbita dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità di rifabutina dalla forma di dosaggio della capsula, rispetto a una soluzione orale, è stata dell ‘ 85% in 12 volontari adulti sani. I pasti ad alto contenuto di grassi rallentano la velocità senza influenzare l’entità dell’assorbimento dalla forma di dosaggio della capsula. Le concentrazioni plasmatiche post-Cmax sono diminuite in modo apparentemente bifasico. La proporzionalità della dose farmacocinetica è stata stabilita in un intervallo di dosaggio compreso tra 300 mg e 600 mg in nove volontari adulti sani (schema crossover) e in 16 pazienti positivi al virus dell’immunodeficienza umana sintomatica precoce (HIV) in un intervallo di dosaggio compreso tra 300 mg e 900 mg.

Distribuzione

A causa della sua elevata lipofilia, la rifabutina dimostra un’elevata propensione alla distribuzione e all’assorbimento intracellulare del tessuto. Dopo somministrazione endovenosa, le stime del volume di distribuzione apparente allo steady-state (9,3 ± 1,5 L/kg) in cinque pazienti sieropositivi hanno superato di circa 15 volte l ‘ acqua totale corporea. Livelli di tessuto intracellulare sostanzialmente più elevati di quelli osservati nel plasma sono stati osservati sia nel ratto che nell’uomo. Il rapporto di concentrazione polmone-plasma, ottenuto a 12 ore, è stato di circa 6,5 in quattro pazienti chirurgici che hanno ricevuto una dose orale. I livelli minimi medi di rifabutina allo steady-state (Cp,minss; 24 ore dopo la somministrazione) variavano da 50 a 65 ng / mL in pazienti HIV positivi e in volontari adulti sani. Circa l ‘ 85% del farmaco è legato in modo indipendente dalla concentrazione alle proteine plasmatiche in un intervallo di concentrazione da 0,05 a 1 µg/mL. Il legame non sembra essere influenzato da disfunzione renale o epatica. La rifabutina è stata eliminata lentamente dal plasma in sette volontari adulti sani, presumibilmente a causa dell’eliminazione limitata dalla distribuzione, con un’emivita terminale media di 45 (±17) ore (intervallo: da 16 a 69 ore). Sebbene i livelli sistemici di rifabutina dopo somministrazione multipla siano diminuiti del 38%, la sua emivita terminale è rimasta invariata.

Metabolismo

Dei cinque metaboliti identificati, il 25-O-desacetile e il 31-idrossi sono i più predominanti e mostrano un metabolita plasmatico:area genitore sotto il rapporto curva di 0,10 e 0,07, rispettivamente. Il primo ha un’attività pari al farmaco genitore e contribuisce fino al 10% all’attività antimicrobica totale.

Escrezione

Uno studio sul bilancio di massa condotto su tre volontari adulti sani con rifabutina marcata con 14C ha mostrato che il 53% della dose orale veniva escreta nelle urine, principalmente sotto forma di metaboliti. Circa il 30% della dose viene escreto nelle feci. La clearance sistemica media (CLs/F) in volontari adulti sani dopo una singola dose orale è stata di 0,69 (±0,32) L/ora/kg (range: da 0,46 a 1,34 L/ora/kg). La clearance renale e biliare del farmaco immodificato contribuiscono ciascuna circa il 5% alla CLs/F.

Farmacocinetica In popolazioni speciali

Geriatrica

Rispetto ai volontari sani, la cinetica allo steady-state di MICOBUTINA è più variabile nei pazienti anziani (>70 anni).

Pediatrico

La farmacocinetica di MICOBUTINA non è stata studiata in soggetti di età inferiore a 18 anni.

Insufficienza renale

La disposizione della rifabutina (300 mg) è stata studiata in 18 pazienti con vari gradi di funzionalità renale. L ‘ area sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica (AUC) è aumentata di circa il 71% nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) rispetto ai pazienti con clearance della creatinina (Cr ) compresa tra 61-74 mL/min. Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (Crcl tra 30-61 ml/min), l’AUC è aumentata di circa il 41%. Nei pazienti con grave compromissione renale, monitorare attentamente gli eventi avversi associati alla rifabutina. Una riduzione del dosaggio di rifabutina è raccomandata per i pazienti con Crcl < 30 mL / min se si sospetta tossicità (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE).

Insufficienza epatica

Insufficienza epatica lieve non richiede una modifica della dose. La farmacocinetica della rifabutina in pazienti con insufficienza epatica moderata e grave non è nota.

Malassorbimento in pazienti con infezione da HIV

Le alterazioni del pH gastrico dovute alla progressione della malattia da HIV sono state collegate al malassorbimento di alcuni farmaci usati in pazienti con HIV positivi (ad es. rifampicina, isoniazide). I dati sulle concentrazioni sieriche del farmaco provenienti da pazienti affetti da AIDS con gravità variabile della malattia (in base alla conta CD4+) suggeriscono che l’assorbimento della rifabutina non è influenzato dalla progressione della malattia da HIV.

Interazioni farmaco-farmaco

(vedere anche INTERAZIONI FARMACOLOGICHE)

Dosi multiple di rifabutina sono state associate all’induzione di enzimi metabolici epatici della sottofamiglia CYP3A. Il metabolita predominante della rifabutina (25-desacetil rifabutina: LM565), può anche contribuire a questo effetto. È probabile che l’induzione metabolica dovuta alla rifabutina produca una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci somministrati in concomitanza che sono principalmente metabolizzati dagli enzimi CYP3A. Allo stesso modo farmaci concomitanti che inibiscono competitivamente l’attività del CYP3A possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di rifabutina.

Studi clinici

Due studi clinici randomizzati in doppio cieco (Studio 023 e Studio 027) hanno confrontato MICOBUTINA (300 mg/die) con placebo in pazienti con AIDS definito da CDC e conta CD4 ≤200 cellule / µL. Questi studi hanno aumentato i pazienti da 2/90 a 2/92. Lo studio 023 ha arruolato 590 pazienti, con una conta mediana delle cellule CD4 all’ingresso dello studio di 42 cellule / µL (media 61). Lo studio 027 ha arruolato 556 pazienti con una conta mediana delle cellule CD4 all’ingresso dello studio di 40 cellule / µL (media 58).

Gli endpoint includevano quanto segue:

1. Batteriemia MAC, definita come almeno una coltura ematica positiva per i batteri Mycobacterium avium complex (MAC).
2. Malattia MAC disseminata clinicamente significativa, definita come batteriemia MAC accompagnata da segni o sintomi di grave infezione MAC, tra cui uno o più dei seguenti: febbre, sudorazione notturna, rigori, perdita di peso, peggioramento dell’anemia e/o aumenti della fosfatasi alcalina.
3. Sopravvivenza.

Batteriemia MAC

I partecipanti che hanno ricevuto MYCOBUTIN avevano una probabilità di sviluppare batteriemia MAC da un terzo a metà rispetto ai partecipanti che hanno ricevuto placebo. Questi risultati sono stati statisticamente significativi (Studio 023: p<0,001; Studio 027: p = 0,002).

Nello studio 023, l’incidenza cumulativa a un anno di batteriemia MAC, su base intent to treat, è stata del 9% per i pazienti randomizzati a MICOBUTINA e del 22% per i pazienti randomizzati a placebo. Nello studio 027, queste percentuali sono state rispettivamente del 13% e del 28% per i pazienti trattati con MICOBUTINA e placebo.

La maggior parte dei casi di batteriemia MAC (circa il 90% in questi studi) si è verificata tra i partecipanti la cui conta CD4 all’ingresso dello studio era ≤100 cellule / µL. La conta mediana e media dei CD4 all’inizio della batteriemia MAC erano rispettivamente di 13 cellule/µL e 24 cellule/µL. Questi studi non hanno studiato il momento ottimale per iniziare la profilassi MAC.

Malattia MAC disseminata clinicamente significativa

In associazione con la ridotta incidenza di batteriemia, i pazienti trattati con MICOBUTINA hanno mostrato riduzioni dei segni e dei sintomi della malattia MAC disseminata, tra cui febbre, sudorazione notturna, perdita di peso, affaticamento, dolore addominale, anemia e disfunzione epatica.

Sopravvivenza

I tassi di sopravvivenza a un anno nello studio 023 sono stati del 77% per il gruppo trattato con MICOBUTINA e del 77% per il gruppo trattato con placebo. Nello studio 027, i tassi di sopravvivenza a un anno sono stati del 77% per il gruppo trattato con MICOBUTINA e del 70% per il gruppo trattato con placebo.

Queste differenze non erano statisticamente significative.

Microbiologia

Meccanismo d’azione

La rifabutina inibisce la RNA polimerasi DNA-dipendente nei ceppi sensibili di Escherichia coli e Bacillus subtilis ma non nelle cellule di mammifero. Nei ceppi resistenti di E. coli, la rifabutina, come la rifampicina, non ha inibito questo enzima. Non è noto se la rifabutina inibisca la DNA-dipendente RNA polimerasi in Mycobacterium avium o in M. intracellulare che comprende M. complesso avio (MAC).

Test di suscettibilità

Per informazioni specifiche riguardanti i criteri interpretativi dei test di suscettibilità e i metodi di prova associati e gli standard di controllo di qualità riconosciuti dalla FDA per questo farmaco, vedere: https://www.fda.gov/STIC.

Studi in vitro

La rifabutina ha dimostrato attività in vitro nei confronti di organismi del complesso M. avium (MAC) isolati da soggetti HIV-positivi e HIV-negativi. Mentre le tecniche di sonda genica possono essere utilizzate per identificare questi due organismi, molti studi riportati non hanno distinto tra queste due specie. La stragrande maggioranza degli isolati da persone sieropositive infette da MAC sono M. avium, mentre nelle persone HIV-negative, circa il 40% degli isolati MAC sono M. intracellulare.

Varie metodologie in vitro che impiegano brodo o mezzi solidi, con e senza polisorbato 80 (Tween 80), sono state utilizzate per determinare i valori di rifabutina MIC per le specie micobatteriche. In generale, i valori MIC determinati in brodo sono diverse volte inferiori a quelli osservati con metodi che impiegano mezzi solidi. L’utilizzo di Tween 80 in questi test ha dimostrato di abbassare ulteriormente i valori MIC.

Tuttavia, i valori MIC erano sostanzialmente più alti per i mezzi solidi a base di uova rispetto ai mezzi solidi a base di agar.

L’attività della rifabutina nei confronti di 211 isolati di MAC da persone sieropositive è stata valutata in vitro utilizzando un brodo radiometrico e un metodo di diluizione agar. I risultati hanno mostrato che il 78% e l ‘ 82% di questi isolati avevano valori MIC99 di ≤0,25 µg/mL e ≤1,0 µg/mL, rispettivamente, quando valutati con questi due metodi. Rifabutina è stato anche dimostrato di essere attivo contro phagocytized, M. avium complex in un modello di coltura cellulare di macrofagi di topo.

La rifabutina ha attività in vitro contro molti ceppi di Mycobacterium tuberculosis. In uno studio, utilizzando il metodo del brodo radiometrico, ciascuno di 17 e 20 isolati clinici naive alla rifampicina testati rispettivamente dagli Stati Uniti e da Taiwan, è stato dimostrato suscettibile a concentrazioni di rifabutina ≤0,125 µg/mL.

La resistenza crociata tra rifampicina e rifabutina è comunemente osservata con isolati complessi M. tuberculosis e M. avium. È probabile che isolati di M. tuberculosis resistenti alla rifampicina siano resistenti alla rifabutina. I valori di rifampicina e rifabutina MIC99 contro 523 isolati di M. avium complex sono stati determinati utilizzando il metodo di diluizione agar (Heifets, Leonid B. e Iseman, Michael D. Determinazione della suscettibilità in vitro dei micobatteri all’ansamicina. Essere. Rev. Respir. Dis. 1985; 132(3):710–711).

Tabella 1 Suscettibilità di M. Avium Complex Strains to Rifampin and Rifabutin

Rifabutina in vitro MIC99 valori ≤0.5 µg/mL, determinata con il metodo di diluizione di agar, per M. kansasii, M. gordonae e M. marinum sono stati segnalati, tuttavia, il significato clinico di questi risultati è sconosciuta.

Tossicologia animale

Anomalie epatiche (aumento della bilirubina e del peso del fegato) si sono verificate in topi, ratti e scimmie a dosi (rispettivamente) 0,5, 1 e 3 volte la dose giornaliera raccomandata nell’uomo sulla base di confronti della superficie corporea. L ‘atrofia testicolare si è verificata nei babbuini a dosi 2 volte superiori alla dose raccomandata nell’ uomo in base al confronto della superficie corporea e nei ratti a dosi 6 volte superiori alla dose giornaliera raccomandata nell ‘ uomo in base al confronto della superficie corporea.