Traffico linfocitario, attivazione e Imprinting gastrointestinale

Le cellule T naive migrano continuamente dal flusso sanguigno nei siti induttivi del GALT, attraversando le venule high-endoteliali (HEVS) in una cascata di stravaso multistep che coinvolge (a) tethering e rolling mediati da sialomucine e selectine (ad esempio, indirizzo linfonodale periferico espresso L-selectina espressa da cellule T naive); (b) l’attivazione, la ferma adesione, la trasmigrazione e mediata da chemochine, integrine, e Ig superfamiglia membri (per esempio, intercellulare molecola di adesione delle cellule-1 e della mucosa addressin molecola di adesione delle cellule-1 espresso da Hev, rispettivamente, interagendo con leucociti funzione antigene-1 e l’integrina α4β7 espresso da cellule T naive); e (c) la chemiotassi mediata da chemochine (ad esempio, CCL19 e CCL21 prodotta da cellule stromali e presentato il lume volto di Hev, interagendo con CCR7 espresso da cellule T naive). I linfociti poi migrano attraverso il parenchima del tessuto alla ricerca dell’antigene affine. Se questi antigeni non vengono trovati, le cellule T lasciano il tessuto linfoide attraverso i linfatici efferenti, per essere riportate nel flusso sanguigno attraverso il dotto toracico; da lì, le cellule possono continuare il loro viaggio verso altri organi linfoidi secondari. Tuttavia, se si incontrano antigeni affini, i linfociti naive vengono attivati e vengono impressi con una preferenza per tornare a casa ai tessuti in cui sono stati innescati dal DCs residente, mediati nel caso del sistema immunitario GI mediante sovraregolazione dell’espressione α4β7 e CCR9 da parte delle cellule T. Pertanto, tornando alla circolazione sistemica attraverso i linfatici efferenti, queste cellule T ritornano preferenzialmente al LP intestinale per eseguire le loro funzioni effettrici, questa volta ottenendo l’accesso al tessuto tramite il normale endotelio delle venule postcapillari(vedi Fig. 3-1). In una certa misura, possono anche rientrare nel PPs e MLNs per mezzo di interazioni α4β7-MAdCAM-1. Il metabolita della vitamina A, l’acido retinoico (RA), sembra essere implicato nell’imprinting del tropismo intestinale (espressione di alto livello α4β7 e CCR9) sulle cellule T CD4+ e CD8+ attivate. DCs da MLNs e PPs esprimono gli enzimi che catalizzano la produzione di RA da retinolo, dotandoli così dei macchinari molecolari necessari per l’imprinting. CCL25 espresso dal piccolo epitelio intestinale e presentato sulla superficie di HEVs è anche importante nel mediare la chemiotassi delle cellule T CCR9+ nel LP e verso l’epitelio. Le cellule B naive subiscono il ricircolo in modo simile; tuttavia, CXCL13 presentato da HEV adiacente o all’interno dei follicoli linfoidi interagisce con CXCR5 espresso da cellule B naive, che sono, a loro volta, attratte dalla zona del mantello da CXCL13 depositata sui dendriti dei DCS follicolari. Le cellule B subiscono adescamento appena fuori i follicoli linfoidi da interazioni con le cellule T affini e APC, prima di rientrare i follicoli e la migrazione ai centri germinali. Le cellule B possono quindi lasciare i follicoli come cellule di memoria / effettore. Durante l’infiammazione, le vie di ricircolo dei linfociti possono essere ampliate, contribuendo così a spiegare le manifestazioni extraintestinali di alcune infezioni gastrointestinali e IBD. In contrasto con la visione convenzionale che le cellule T ingenue migrano solo verso i tessuti linfoidi, non riuscendo ad accedere ai siti extralinfoidi, studi recenti mostrano la migrazione costitutiva delle cellule T CD4+ e CD8 + ingenue nel piccolo LP intestinale. Tuttavia, la maggior parte delle cellule in questo compartimento mostra un fenotipo attivato o memoria.

Il recettore Ig polimerico (pIgR)è espresso sulla superficie basolaterale delle cellule epiteliali intestinali e media l’endocitosi e la transcitosi di IgA dimeriche legate alla catena J o IgM pentameriche (Fig. 3-2). L’ectodominio del pIgR, chiamato componente secretoria (SC), viene scisso alla giunzione con la regione di membrana e si lega covalentemente a una delle molecole sIgA in ciascun dimero, offrendo protezione contro la proteolisi; si associa alle molecole IgM in modo non covalente, rimanendo in equilibrio dinamico con SC libero nel microambiente locale. Esistono due potenziali vie di trasmissione di IgG prodotte localmente e derivate dal siero nel lume intestinale. Il primo è passivo, coinvolgendo la diffusione paracellulare delle IgG, mentre il secondo coinvolge il recettore Fc neonatale (FcRn), che è una molecola correlata alla classe MHC I che si lega al dominio Fc delle IgG. L’FcRn è importante nella vita neonatale in quanto media il trasferimento di IgG colostrali attraverso l’epitelio intestinale. L’espressione di FcRn è ridotta al momento dello svezzamento nei roditori, ma continua nell’età adulta nell’uomo. Poco si sa circa l’espressione FcRn in altre specie, anche se FcRn è stato recentemente caratterizzato in suinetti.

L’FcRn è espresso da sincitiotrofoblasti placentari, cellule endoteliali, cellule epiteliali polmonari e mammarie, podociti renali, epatociti, monociti, macrofagi, cellule dendritiche e neutrofili. Si pensa che il recettore abbia un ruolo importante nella sorveglianza immunitaria GI in quanto trasporta le IgG dalla membrana basolaterale a quella apicale degli enterociti, dove le IgG legano gli antigeni batterici. L’antigene IgG subisce quindi la transcitosi alla membrana basolaterale dove vi è la stimolazione delle risposte immunitarie locali e sistemiche. L’FcRn può quindi fungere da sensore immunologico per l’attività all’interno del lume del tratto gastrointestinale umano, ma non è noto se esista un ruolo simile per l’FcRn nei cani e nei gatti. Un simile spostamento di anticorpi dal basolaterale alla membrana apicale degli enterociti e della schiena è stato descritto per le IgE nel contesto dell’allergia alimentare o della presenza di parassiti, ma questo coinvolge la molecola CD23.

Si pensa che le Ig mucose nel cane e nel gatto derivino dalla transudazione sierica (IgG) e dalla produzione locale da parte delle plasmacellule residenti (IgA e IgM; e IgG nel colon).5,27,28 Un piccolo sistema di coltura espianto intestinale canino ha confermato che l’IgA è sintetizzata dalle plasmacellule locali.29 Le IgA sieriche canine sono dimeriche e in gran parte sintetizzate dai tessuti linfoidi GI,30 ma vi è una mancanza di correlazione con le IgA secretorie duodenali, suggerendo che la misurazione della concentrazione di IgA sierica è una scarsa correlazione dell’immunità mucosa GI.31 Allo stesso modo, la concentrazione di IgA salivare è anche scarsamente correlata alla concentrazione di IgA duodenale.31 Il valore della misurazione delle IgA fecali è controverso, uno studio suggerisce che può riflettere la concentrazione di IgA secretorie mucose32 e un altro conclude che è di valore limitato.33 Questa discrepanza può riguardare in parte i reagenti utilizzati nel sistema di rilevamento IgA impiegato in alcune indagini.33 La PCR quantitativa della trascrittasi inversa (RT) ha rivelato la presenza di mRNA che codifica la catena α, pIgR e catena J nella mucosa duodenale canina, suggerendo che i cani impiegano un meccanismo simile di transcitosi IgA a quello di altre specie, ma non sono state trovate differenze nell’espressione quando sono stati confrontati i tessuti di animali con e senza diarrea cronica.34 Sono riportate quattro diverse varianti alleliche del gene IGHA canino, 35, 36 ma il significato funzionale di questa scoperta non è chiaro. L’IgA felina è stata studiata come allergene umano,37, 38 ma poco si sa sulla transcitosi epiteliale di questa molecola.