Number: 0878

Policy

Aetna considera gli impianti naltrexone sperimentali e sperimentali per il trattamento dei seguenti (non un elenco completo) a causa di prove insufficienti nella letteratura medica pubblicata peer-reviewed della loro sicurezza ed efficacia.

• la dipendenza da Alcol
• l’uso di Anfetamine
• disordini di spettro di Autismo
• Buprenorfina dipendenza
• controllo degli Impulsi disturbi nella malattia di Parkinson
• dipendenza da Stupefacenti
• Prolattinoma (prolattina tumore ipofisario secernente)
• la Tricotillomania

Nota: Questo CPB non si applica a Vivitrol Iniezioni (J2315).

Background

Il Naltrexone è un farmaco usato nella gestione della dipendenza da alcol e oppioidi. Quando assunto, il naltrexone si lega ai recettori degli oppiacei nel cervello e li blocca, prevenendo l’effetto euforico dell’oppiaceo.

Il Naltrexone è disponibile nelle preparazioni orali,’ depot ‘ (rilascio lento) dell’iniezione o dell’impianto, tuttavia soltanto le forme orali e del deposito di naltrexone sono state approvate per uso dalla Food and Drug Administration (FDA). I potenziali benefici di un impianto di naltrexone includono un dosaggio meno frequente e tassi ridotti di astinenza e recidiva tra le dosi.

Una valutazione del National Health and Medical Research Council australiano (NHMC, 2011) ha concluso che.gli impianti di naltrone non sono provati per il trattamento della dipendenza da oppioidi. Il riesame ha concluso che le prove sono attualmente in una fase iniziale e, come tale, gli impianti di naltrexone rimangono un prodotto sperimentale e dovrebbero essere utilizzati solo all’interno di un ambiente di ricerca. Fino a quando i dati pertinenti non saranno disponibili e convalidati, l’efficacia del trattamento, da sola o in confronto alle migliori pratiche, non può essere determinata (NHMC, 2011). La posizione di NHMRC sugli impianti di naltrexone è che ulteriori ricerche sugli effetti avversi sono necessarie prima che una dichiarazione sulla sicurezza possa essere fatta con sicurezza.

In particolare per quanto riguarda l’uso dell’impianto naltrexone per l’alcolismo, una revisione sistematica delle prove ha concluso che sono necessari studi longitudinali più ampi degli impianti naltrexone (Lobmaier et al, 2011).

World Journal of Biological Psychiatry Guidelines on the Treatment of Substance Use and Related Disorders (2011) state: “Gli impianti di Naltrexone non possono ancora essere raccomandati per l’uso clinico perché sebbene ci siano dati di efficacia promettenti per loro, permangono problemi di sicurezza e richiedono un’ulteriore valutazione”.

Tuttavia, da allora, sono stati pubblicati alcuni studi clinici controllati randomizzati sugli impianti di naltrexone che esaminano l’efficacia degli impianti di naltrexone per le dipendenze narcotiche. Le limitazioni includono il fatto che questi studi non erano statunitensi. sulla base, hanno esaminato l’impatto a breve termine e hanno confrontato gli impianti con il naltrexone orale piuttosto che l’iniezione depot (Vivitrol) che è stata approvata dalla FDA.

Kelty e Hulse (2012) hanno riportato sulla mortalità in coorti di pazienti trattati con naltrexone orale e implantare. Sono state sollevate alcune preoccupazioni per la metodologia di questo studio, incluso il confronto utilizzato; è stato suggerito che il confronto con le modalità di trattamento attualmente accettate come la terapia sostitutiva con oppioidi sarebbe più appropriato (Hickman et al, 2012).

Ci sono alcuni rapporti pubblicati di decessi attribuibili a impianti di naltrexone (Gibson et al, 2007a; Gibson et al, 2007b; Olivier, 2005) e altri rapporti che affermano una mortalità significativamente ridotta (Ngo et al., 2008). Sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire il rischio di mortalità durante e dopo il trattamento con impianti di naltrexone e altri approcci terapeutici.

Kelly et al (2013) hanno esaminato l’astinenza auto-riportata dalle anfetamine dopo il trattamento con una preparazione di naltrexone a rilascio prolungato in pazienti con problemi auto e clinicamente identificati con l’uso di anfetamine e la relazione tra i livelli ematici di naltrexone e l’astinenza da anfetamine. Un totale di 44 pazienti con uso problematico di anfetamine, che sono stati trattati con un impianto di naltrexone, ha completato un’intervista valutando la riduzione auto-riportata dell’uso di anfetamine dopo il trattamento. Ulteriori dati sono stati raccolti dai file di trattamento clinico dei pazienti. Dei 44 soggetti, 29 (65,9 %) intervistati hanno riferito che dopo il trattamento hanno smesso di usare e mantenuto l’astinenza da anfetamine per almeno 1 mese. Di questi pazienti, 14 (48,3 %) erano ancora astinenti a 6 mesi. I tassi di astinenza sono risultati 2,27 volte più alti (intervallo di confidenza (IC) al 95%%: da 1,38 a 3,74) nei pazienti in cui i livelli ematici di naltrexone erano superiori a 2 ng/ml, con tassi alti come 100% e 90,9% per maggiore o uguale a 5 e maggiore o uguale a 2 ng/ml, rispettivamente, rispetto al 42,9% per 1-2 ng/ml e al 38,9% bassi meno di 1 ng/ml. Gli autori hanno concluso che, sebbene questo studio abbia diverse limitazioni, i risultati hanno fornito dati preliminari a sostegno dell’uso di naltrexone implantare per il trattamento dell’uso problematico di anfetamine e hanno suggerito che i livelli di naltrexone superiori a 2 ng/ml dovrebbero essere mirati per l’uso nei pazienti. Inoltre, hanno affermato che sono necessarie ulteriori ricerche.

Larney et al (2014) hanno esaminato sistematicamente la letteratura per valutare la sicurezza e l’efficacia degli impianti di naltrexone per il trattamento della dipendenza da oppioidi. Gli studi erano eleggibili se confrontavano gli impianti di naltrexone con un altro intervento o placebo. I risultati esaminati sono stati induzione al trattamento, ritenzione del trattamento, uso di oppioidi e non oppioidi, eventi avversi, sovradosaggio non fatale e mortalità. La qualità delle prove è stata valutata utilizzando l’approccio di valutazione, sviluppo e valutazione delle raccomandazioni. I dati provenienti da studi randomizzati sono stati combinati utilizzando meta-analisi. I dati provenienti da studi non randomizzati sono stati presentati in modo narrativo. Un totale di 5 studi randomizzati (n = 576) e 4 studi non randomizzati (n = 8.358) erano ammissibili per la revisione. La qualità delle prove variava da moderata a molto bassa. Gli impianti con naltrexone sono risultati superiori agli impianti con placebo e al naltrexone orale (RR: 0,57; IC al 95%: da 0,47 a 0,70; k = 2) nel sopprimere l’uso di oppioidi. Non è stata osservata alcuna differenza nell’uso di oppioidi tra gli impianti di naltrexone e il mantenimento di metadone (differenza media standardizzata: -0,33; IC al 95%: da -0,93 a 0,26; k = 1); tuttavia, questo risultato è stato basato su prove di bassa qualità da 1 studio. Gli autori hanno dichiarato che le prove sulla sicurezza e l’efficacia degli impianti di naltrexone sono limitate in quantità e qualità, e le prove hanno poca utilità clinica in contesti in cui vengono utilizzati trattamenti efficaci per la dipendenza da oppioidi. Hanno concluso che è necessaria una ricerca meglio progettata per stabilire la sicurezza e l’efficacia degli impianti naltrexone; fino a tale momento, il loro uso dovrebbe essere limitato agli studi clinici.

Disturbi dello spettro autistico

Roy e colleghi (2015) hanno dichiarato che le condizioni dello spettro autistico (ASC) possono derivare da un fallimento delle endorfine beta striatali a diminuire con la maturazione. Molti sintomi di ASC assomigliano a comportamenti indotti negli animali o negli esseri umani dalla somministrazione di oppiacei, tra cui diminuzione della socializzazione, pianto diminuito, stereotipie ripetitive, insensibilità al dolore e iperattività motoria. Il naltrexone, un antagonista degli oppioidi, è stato utilizzato nella gestione di bambini con ASC e può produrre una riduzione clinicamente significativa del comportamento grave e pericoloso per la vita dell’autolesionismo per gli individui che non sono stati sensibili a nessun altro tipo di trattamento ed è importante per questo motivo. In una revisione sistematica, questi ricercatori hanno esaminato le prove disponibili sull’uso di antagonisti oppioidi nell’attenuare i sintomi principali di ASC nei bambini. Quattro banche dati elettroniche sono state ricercate per articoli di riviste pertinenti. Inoltre, tra il 2010 e il 2012 è stata effettuata una consultazione incrociata di recensioni pertinenti e una ricerca manuale di articoli nelle principali riviste internazionali sulla disabilità intellettiva (ID) per garantire che tutti gli articoli pertinenti fossero identificati. Questi ricercatori hanno anche cercato database per studi clinici inediti per superare pregiudizi di pubblicazione. Ogni database è stato cercato fino ad oggi (febbraio 2013) senza restrizioni sulla data di pubblicazione. I termini di ricerca consistevano in ampie espressioni utilizzate per descrivere l’ID e il disturbo dello spettro autistico (ASD), nonché termini relativi agli antagonisti degli oppioidi e ai farmaci specifici. Tutti gli studi identificati dalla ricerca elettronica di database e dalla ricerca manuale sono stati esaminati sulla base del solo titolo per la pertinenza e la duplicazione. Gli abstract dei documenti rimanenti sono stati quindi esaminati in base ai criteri di inclusione. Qualora gli abstract non fornissero informazioni adeguate, sono stati ottenuti i testi completi di tali documenti. Tutti i testi completi sono stati poi valutati rispetto all’inclusione proforma. Due revisori hanno eseguito tutte le fasi del processo in modo indipendente. I revisori si sono incontrati per discutere le loro scelte e, in caso di disaccordo, queste sono state risolte da una discussione con un membro del gruppo di studio. I dati di ogni studio che soddisfano i criteri di inclusione sono stati estratti su un modulo di estrazione dei dati pre-pilotato. La qualità di ogni studio è stata ulteriormente valutata utilizzando la scala Jadad, uno strumento sviluppato per valutare la qualità degli studi randomizzati controllati. Un totale di 155 bambini hanno partecipato a 10 studi; 27 hanno ricevuto placebo. Dei 128 che hanno ricevuto naltrexone, 98 (77 %) hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi di irritabilità e iperattività. Gli effetti collaterali erano lievi e il farmaco era generalmente ben tollerato. Gli autori hanno concluso che il naltrexone può migliorare l’iperattività e l’irrequietezza nei bambini con autismo, ma non vi erano prove sufficienti che avesse un impatto sulle caratteristiche principali dell’autismo nella maggior parte dei partecipanti. Hanno dichiarato che è probabile che un sottogruppo di bambini con autismo e livelli anormali di endorfine possa rispondere al naltrexone e identificare le caratteristiche di questi bambini deve diventare una priorità.

Disturbi del controllo degli impulsi nella malattia di Parkinson

In uno studio controllato con placebo, Papay et al (2014) hanno determinato la tollerabilità e l’efficacia di naltrexone per il trattamento dei disturbi del controllo degli impulsi (ICD) nella malattia di Parkinson (PD). I pazienti con PD (n = 50) e un ICD sono stati arruolati in un 8-settimana, randomizzato (1:1), studio in doppio cieco, controllato con placebo di naltrexone da 50 a 100 mg / die (dosaggio flessibile). La misura primaria dell’outcome era la risposta basata sul punteggio clinico globale Impression-Change e la misura secondaria dell’outcome era il cambiamento nella gravità dei sintomi utilizzando il questionario per i disturbi impulsivi-compulsivi nel punteggio ICD della scala di valutazione della malattia di Parkinson (QUIP-RS). Un totale di 45 pazienti (90 %) hanno completato lo studio. La differenza clinica del tasso di risposta globale Impression-Change a favore del naltrexone nei pazienti completi è stata del 19,8% (IC al 95%: da -8,7% a 44,2%). Sebbene questa differenza non sia stata significativa (odds ratio = 1,6, IC al 95%: da 0,5 a 5,2, Wald χ2 = 0,5 , p = 0,5), il trattamento con naltrexone ha portato ad una diminuzione significativamente maggiore del punteggio ICD QUIP-RS nel tempo rispetto al placebo (coefficiente di regressione per il termine di interazione nel modello a effetti misti lineari = -7,37, F = 4,3 , p = 0,04). Le variazioni stimate nei punteggi ICD QUIP-RS dal basale alla settimana 8 sono state di 14,9 punti (95% IC: da 9,9 a 19,9) per il naltrexone e di 7,5 punti (95% IC: da 2,5 a 12,6) per il placebo. Gli autori hanno concluso che il trattamento con naltrexone non era efficace per il trattamento delle ICD nella PD utilizzando una valutazione globale della risposta, ma i risultati utilizzando una scala di classificazione ICD specifica per la PD supportano un’ulteriore valutazione degli antagonisti oppioidi per il trattamento dei sintomi ICD nella PD.

Tricotillomania

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, Grant et al (2014) hanno esaminato l’efficacia del naltrexone negli adulti con tricotillomania (TTM) che avevano impulsi a tirare i capelli. Un totale di 51 individui con TTM sono stati randomizzati a naltrexone o placebo in uno studio in doppio cieco di 8 settimane. I soggetti sono stati valutati con misure di gravità TTM e compiti cognitivi selezionati. Naltrexone non è riuscito a dimostrare riduzioni significativamente maggiori nel tirare i capelli rispetto al placebo. La flessibilità cognitiva, tuttavia, è migliorata significativamente con naltrexone (p = 0,026). I soggetti che assumevano naltrexone con una storia familiare di dipendenza hanno mostrato una maggiore riduzione numerica degli stimoli a tirare, sebbene non fosse statisticamente significativa. Gli autori hanno concluso che sono necessari studi futuri per esaminare se la modulazione farmacologica del sistema oppiaceo può fornire promesse nel controllo del comportamento di trazione in un sottogruppo di individui con TTM.

Dipendenza da buprenorfina

Jhugroo and associates (2014) ha dichiarato che sebbene la terapia sostitutiva con trattamenti con agonisti oppiacei come metadone e buprenorfina abbia comportato una riduzione del danno correlato all’uso illecito di droghe, tale trattamento ha anche portato a gravi problemi in alcuni paesi in cui individui dipendenti da oppioidi ora iniettano buprenorfina o buprenorfina-naloxone venduti illecitamente Non esiste un trattamento approvato per la dipendenza da buprenorfina. Naltrexone è un antagonista degli oppioidi che è stato utilizzato per il trattamento delle dipendenze sia da alcol che da oppioidi. Sebbene sia la buprenorfina che l’eroina si assomiglino per quanto riguarda i loro effetti, la buprenorfina ha una maggiore affinità per i recettori oppioidi rispetto all’eroina. Pertanto, non è chiaro se il naltrexone possa bloccare gli effetti psicoattivi della buprenorfina come fa per l’eroina. Gli autori hanno presentato dati osservazionali di serie di casi sull’uso di un impianto di naltrexone a rilascio prolungato per il trattamento della dipendenza da buprenorfina. Per la conoscenza degli autori, questo è stato il 1 ° uso di naltrexone a rilascio prolungato per questa indicazione. L’uso di impianti di naltrexone per il trattamento della dipendenza da buprenorfina deve essere ulteriormente studiato.

Prolattinoma (tumore ipofisario che secerne prolattina)

Maglakelidze e colleghi (2017) hanno dichiarato che il prolattinoma (adenomi ipofisari secernenti prolattina) è il tumore ipofisario più comune negli esseri umani. Studi sugli animali hanno identificato lo sviluppo aggressivo di prolattinoma nei ratti fetali esposti all’alcol. Questi ricercatori hanno recentemente identificato un trattamento combinato di un antagonista del recettore oppioide μ naltrexone e un agonista del recettore oppioide δ D-Ala2-,N-Me-Phe4,Gly-ol Enkephalin (DPDPE) aumenta la funzione immunitaria innata. In questo studio, questi ricercatori hanno esaminato se la terapia combinata di naltrexone e DPDPE è utile per controllare la crescita del tumore pituitario. Alcol fetale esposto e controllo Fischer 344 ratti femmina a 60 giorni di età sono stati ovariectomized e ha ricevuto un impianto di estrogeni per indurre prolattinomi. Sei settimane dopo l’impianto di estrogeni, questi animali hanno ricevuto trattamenti di naltrexone e DPDPE o soluzione salina. La crescita del tumore pituitario prima e dopo i trattamenti con agenti oppioidergici è stata visualizzata utilizzando la risonanza magnetica (MRI). Alla fine del trattamento, sono stati determinati i pesi ipofisari, la prolattina plasmatica e i livelli splenici di fattori citotossici. Sia i dati di imaging che i dati sul peso hanno indicato che il volume e il peso dell’ipofisi sono aumentati di più dopo il trattamento con estrogeni negli animali esposti all’alcol fetale rispetto al controllo. Il trattamento con Naltrexone e DPDPE ha ridotto il peso e il volume della ghiandola pituitaria e i livelli plasmatici di prolattina sia negli animali fetali esposti all’alcool che in quelli alimentati con controllo. Il trattamento degli agenti oppioidergici ha anche aumentato i livelli di fattori citotossici nella milza. Gli autori hanno concluso che questi dati hanno fornito una nuova possibilità nel trattamento dei tumori ipofisari utilizzando una terapia combinata di naltrexone e DPDPE.

Disturbo da uso di oppioidi

Strang e colleghi (2019) hanno notato che le persone che si riprendono dalla dipendenza da eroina hanno bisogno di trattamenti migliori di quelli attualmente offerti. La natura cronica recidivante della tossicodipendenza significa che aiutare un paziente a raggiungere l’astinenza è spesso difficile. Il naltrexone blocca gli effetti dell’eroina ingerita; tuttavia, le prove sono contrastanti per quanto riguarda il miglior metodo di consegna. In uno studio di 3 anni, 3 centri, 3 bracci, gruppo parallelo, controllato con placebo, in doppio cieco, doppio fittizio, randomizzato controllato (RCT), questi ricercatori hanno esaminato l’efficacia clinica e l’economicità del naltrexone a rilascio prolungato rispetto al naltrexone orale standard rispetto alla terapia di prevenzione delle ricadute senza farmaci per il disturbo da uso di oppioidi (OUD). L’impostazione era alle cliniche di dipendenza ambulatoriale NHS specialistiche 2: 1 a Londra e 1 a Birmingham.; il campione di studio previsto era di 300 pazienti adulti con OUD che avevano completato la disintossicazione. Un dispositivo di naltrexone a rilascio prolungato iGen / Atral-Cipan (iGen/Atral-Cipan, Castanheira do Ribatejo, Portogallo) (765 mg di naltrexone o placebo) al giorno 0 della settimana 1 dello studio. Tre compresse di naltrexone orali attive o placebo osservate direttamente settimanalmente (2 × 50 mg, lunedì e mercoledì; 3 × 50 mg, venerdì) al giorno 0 della settimana 1 di studio (per 4 settimane) e poi un regime di 8 settimane di dosaggio somministrato al paziente allo stesso livello di dosaggio. La misura del risultato primario era la proporzione dei risultati dello schermo della droga dell’urina (UDS) eroina-negativi alla fine del periodo di tempo post-randomizzazione di 12 settimane. Un totale di 6 pazienti sono stati reclutati e randomizzati per ricevere interventi di studio; 2 pazienti non avevano campioni UDS positivi per l’eroina durante il periodo di trattamento di 12 settimane, 1 paziente aveva solo 1 campione UDS positivo e i restanti pazienti avevano 2, 6 e 8 risultati UDS positivi per l’eroina. Tutti i pazienti hanno avuto almeno 1 visita clinica saltata (intervallo da 1 a 14). Gli autori hanno concluso che sono stati riscontrati notevoli problemi con il requisito stabilito di uno stato “disintossicato” convalidato prima dell’inizio dello studio naltrexone; il requisito di un periodo di raffreddamento del consenso; e ritardi in attesa della procedura chirurgica dell’impianto. Grandi sconvolgimenti per l “organizzazione e la fornitura di servizi di trattamento della comunità NHS in tutta l” Inghilterra ha portato a livelli estremamente poveri di ingresso effettivo dei pazienti nello studio. Ricerca-requisiti clinici e procedurali vitali erano, quindi, più difficili da implementare. Questi ricercatori hanno affermato che il potenziale valore terapeutico dell’antagonista oppioide naltrexone necessita ancora di indagini chiare, incluso il confronto della forma orale stabilita con le nuove formulazioni di impianti depot ultra-long-acting (per le quali non esistono prodotti autorizzati in Europa). Nonostante il numero limitato di soggetti (n = 6), si potrebbero raggiungere alcune conclusioni provvisorie, rilevanti per il potenziale lavoro futuro. L’accecamento dei farmaci attivi/placebo sembrava essere buono. L’auto-relazione era insufficiente per rilevare casi di uso di eroina. L’auto-relazione e le informazioni UDS hanno fornito un quadro più completo. I casi di uso di eroina decaduto non sono stati necessariamente seguiti da una ricaduta completa, e il lavoro futuro dovrebbe considerare la relazione di ricaduta. Anche l’impostazione del rilascio in prigione merita una considerazione speciale. In futuro, i ricercatori dovrebbero prendere in considerazione la ricerca di approvazione etica per gli studi in cui sono consentite procedure cliniche per accelerare il processo di trattamento, anche se al di fuori della pratica clinica ortodossa, se affrontano un bisogno clinico al momento della sfida e del rischio clinico. Inoltre, può essere opportuno chiedere l’esenzione dall’obbligo ordinario di un periodo di riflessione dopo aver ottenuto il consenso perché è spesso essenziale iniziare il trattamento tempestivamente.

Darke and associates (2019) ha dichiarato che il naltrexone è usato come farmaco di mantenimento per il trattamento della dipendenza da oppioidi e nei regimi di astinenza da oppioidi. Questi ricercatori hanno esaminato le caratteristiche cliniche e le circostanze di morte di individui sottoposti a trattamento con naltrexone per la dipendenza da oppioidi; e determinato la tossicologia del sangue dei casi, comprese le concentrazioni di naltrexone, la presenza di altri farmaci e un confronto delle concentrazioni di morfina in presenza e assenza di naltrexone. Questo è stato uno studio retrospettivo su tutti i decessi tra individui sottoposti a trattamento con naltrexone per dipendenza da oppioidi recuperati dal National Coronial Information System (Australia), 2000 a 2017. Un totale di 74 casi, con un’età media di 32,5 anni; 81,1% di sesso maschile. Sono state raccolte informazioni sui dati demografici, sulle modalità di morte, sulla storia del trattamento con naltrexone, sulla tossicologia e sulla patologia degli organi principali. La morte è stata attribuita alla tossicità da oppioidi nell ‘ 86,5% dei casi: accidentale (79,7%) e deliberata (6,8%). Nel 55,4% di tutti i casi il defunto è stato mantenuto con naltrexone orale e 32.il 4% ha avuto un recente impianto di naltrexone. In 5 casi il defunto era sottoposto a disintossicazione da oppioidi. Tra quelli sottoposti a screening per il naltrexone, il naltrexone era presente nel sangue o nelle urine del 52,5 % (15,8% dei casi di mantenimento orale, 85,7% dei casi di impianto); 14 casi erano noti per essere morti per tossicità da oppioidi con naltrexone presente nel sangue o nelle urine. Le concentrazioni ematiche mediane di naltrexone rientravano nell’intervallo terapeutico riportato. Gli autori hanno concluso che la causa principale di morte tra gli individui sottoposti a trattamento con naltrexone per la dipendenza da oppioidi in Australia da 2000 a 2017 era la tossicità da oppioidi, la maggior parte dei casi è stata mantenuta con naltrexone orale. I casi in cui il naltrexone non è stato rilevato hanno indicato l’importanza della conformità al trattamento. I decessi dovuti a tossicità da oppioidi in cui era presente naltrexone indicavano la possibilità di una dose eccessiva mentre il farmaco con naltrexone veniva mantenuto.

The above policy is based on the following references: