Patofisiologia

La sindrome di Nelson è una condizione potenzialmente pericolosa per la vita che si verifica quando un ormone adrenocorticotrofico (ACTH) secernente tumore si sviluppa a seguito di adrenalectomia bilaterale totale terapeutica (TBA) per la malattia di Cushing. Descritto per la prima volta nel 1958, può svilupparsi fino a 24 anni dopo il TBA, ma la media è di 15 anni.Quando sono stati descritti i primi casi, il tasso di mortalità era del 12%, ma questo è migliorato con una diagnosi precedente e una migliore gestione.

La malattia di Cushing è il nome dato ad un adenoma ipofisario che secerne ACTH, chiamato anche corticotrofinoma. Tali pazienti hanno alti livelli di cortisolo che sopprimono la produzione di ormone di rilascio della corticotropina (CRH) dal nucleo paraventricolare dell’ipotalamo. Il normale meccanismo di feedback del cortisolo dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) viene quindi disturbato, con perdita del ritmo circadiano e produzione di cortisolo in eccesso. La malattia di Cushing è trattata mediante chirurgia trans-sfenoidale curativa (TSS).Tuttavia, se ciò non è possibile (ad esempio, se il corticotrofinoma non è rilevabile, chirurgicamente non resecabile o quando si è ripresentato in seguito a TSS precedenti), l’adrenalectomia è un’opzione. La TBA è solitamente curativa con i livelli di cortisolo che ritornano rapidamente alla normalità dopo l’intervento chirurgico, ma il suo uso è limitato dal potenziale per lo sviluppo della sindrome di Nelson.

La fisiopatologia della sindrome di Nelson e i fattori che portano al suo sviluppo sono poco conosciuti. In precedenza è stato proposto che si sviluppi a causa del rilascio del feedback negativo che altrimenti sopprimerebbe alti livelli di cortisolo, a sua volta portando al ripristino della produzione di CRH da parte dell’ipotalamo che continua a stimolare la neoplasia corticotropica. Tuttavia, anche se questo è stato visto in studi sugli animali, mancano prove umane. Inoltre, non tutti i pazienti post-TBA continuano a sviluppare la sindrome di Nelson e la maggior parte di coloro che hanno un’adeguata terapia sostitutiva steroidea esogena. I corticotrofinomi della sindrome di Nelson e della malattia di Cushing sono istologicamente e molecolarmente simili e sembrerebbe che i pazienti con malattia di Cushing che hanno i sottotipi più aggressivi di corticotrofinoma abbiano maggiori probabilità di sviluppare la sindrome di Nelson; I tumori di Nelson tendono ad essere più invasivi e più probabili di essere macroadenomi rispetto a quelli della malattia di Cushing.

I segni e i sintomi della sindrome di Nelson derivano dagli effetti dell’aumento dell’ACTH e della pressione del tumore sulle strutture circostanti, inibendo il rilascio di altri ormoni ipofisari.

Epidemiologia

La sindrome di Nelson è rara. Le informazioni epidemiologiche sono scarse, ma i dati disponibili suggeriscono che l’incidenza sta diminuendo e che i trattamenti moderni stanno aiutando a ridurre la morbilità e la mortalità, incluso l’uso di RM ad alta risoluzione e misurazioni ACTH più sensibili per monitorare i pazienti dopo il TSS.Anche nelle prime serie, solo il 20-40% dei pazienti con adenoma pituitario con surrenectomia bilaterale ha sviluppato la sindrome di Nelson. I tassi riportati di studi successivi variano dall ‘ 8 al 29%.

Fattori di rischio

• Rapido aumento dell’ACTH post-TSS; si ritiene che un livello elevato di ACTH un anno dopo l’adrenalectomia sia predittivo della progressione del tumore corticotropo.
• Durata più lunga della malattia di Cushing prima dell’adrenalectomia.
• Età più giovane; i bambini sono particolarmente ad alto rischio.
• La mancanza di soppressione del cortisolo dimostrata su dosi elevate di desametasone prima del TSS può essere predittiva della sindrome di Nelson successiva.

I livelli elevati di cortisolo urinario prima dell’adrenalectomia non sono predittivi dello sviluppo della sindrome di Nelson. Lo steroide esogeno insufficiente che segue TBA inoltre non è più pensato per essere un fattore di rischio.

Presentazione

Storia – presentazione precoce

• L’iperpigmentazione si verifica fino al 42% delle persone anche quando diagnosticata precocemente, a causa dell’azione dell’ACTH sui melanociti.
• I difetti del campo visivo si verificano nel 10-57% e dovrebbero essere informati. Potrebbero essere troppo insidiosi per essere stati notati e potrebbero essere necessari test formali.

Storia – presentazione tardiva

• Le cefalee sono comuni con i tumori ipofisari e sono probabilmente il risultato dello stiramento del diaframma sellae. Le caratteristiche della pressione intracranica aumentata si verificano in ritardo e sono rare perché richiedono un tumore abbastanza grande da ostruire il flusso del liquido cerebrospinale (CSF).
• L’ipopituitarismo si verifica quando il sistema portale ipotalamo-ipofisario viene interrotto o il normale tessuto ipofisario viene distrutto dal tumore:
  • Può essere parziale piuttosto che totale. L’ipofisi anteriore è più spesso coinvolta rispetto all’ipofisi posteriore.
  • Spesso la carenza di ormoni è incompleta.
  • Nei bambini e negli adolescenti, notare la crescita e l’età della pubertà. La sindrome di Cushing spesso rallenta la crescita nei bambini, ma l’operazione dovrebbe restituirla. In caso contrario, è necessaria un’indagine.
  • In tutti i pazienti, informarsi per i sintomi di poliuria e polidipsia (a causa di diabete insipido), ipotiroidismo e presenza di galattorrea.
  • Nelle donne, l’amenorrea può essere il primo segno di malattia ipofisaria. La galattorrea è rara negli uomini, ma l’iperprolattinemia è una causa di disfunzione erettile.
• Dolore ai testicoli. Durante l’embriogenesi, le cellule corticali surrenali possono migrare lungo la linea di discesa gonadica e possono anche essere sequestrate nell’hil dei testicoli, producendo tessuto di riposo surrenale. Nella sindrome di Nelson, questo tessuto surrenale di riposo può essere stimolato e, se nei testicoli, può causare dolore ai testicoli e oligospermia. Raramente, il tessuto surrenale di resto può produrre abbastanza cortisolo per produrre i livelli normali o persino causare la ricorrenza della sindrome di Cushing.
• Il tumore può anche causare diplopia e lesioni del nervo cranico coinvolgendo i nervi oculomotore, trocleare e abducens e anche il ramo oftalmico del trigemino. I sintomi o segni visivi dipendono da dove il tumore preme.

Esame

• Nei bambini e negli adolescenti, notare altezza e peso.
• L’iperpigmentazione è solitamente ovvia. Una linea nigra è spesso evidente. Questa è una linea scura dal pube all’ombelico. Cicatrici e areole sono pigmentate e, come con la malattia di Addison, la pigmentazione è più marcata nelle pieghe delle mani. Alcuni pazienti sviluppano iperpigmentazione dopo surrenectomia bilaterale ma non sviluppano la sindrome di Nelson in piena regola.
• Negli adolescenti ci possono essere caratteristiche di pubertà ritardata.
• Controllare i movimenti oculari, poiché i muscoli oculari esterni saranno interessati se sono coinvolti i nervi cranici III, IV o VI. Il danno alla divisione oftalmica del nervo trigemino compromette la sensazione sulla fronte e forse il riflesso corneale.
• Controllare il fundi, tra cui alla ricerca di papilloedema.

Indagini

La diagnosi della sindrome di Nelson dipende dall’aumento dei livelli di ACTH in presenza di un tumore ipofisario allargato post-TBA. Se l’iperpigmentazione debba essere presente o meno è controversa.

• ACTH sarà molto marcatamente elevato. Il cutoff è controverso ma è stato proposto un livello di >500 ng/L più aumenti progressivi di ACTH. ACTH deve essere misurato alle 8 del mattino prima della somministrazione di steroidi di routine. Uno studio ha rilevato che una concentrazione plasmatica di ACTH superiore a 154 pmol/L si è verificata solo nei soggetti con sindrome di Nelson. Anche la risposta ACTH al CRH è migliorata, ma ciò non è necessario per la diagnosi.
• MRI o CT per identificare una massa ipofisaria in espansione rispetto alla scansione prima dell’intervento chirurgico TBA. La risonanza magnetica è utile, sia per il rilevamento che per monitorare la progressione di un microadenoma. L’esperienza è tuttavia richiesta nell’interpretazione che è attualmente ancora soggettiva.
• I livelli di tiroxina possono essere bassi e anche l’ormone stimolante la tiroide (TSH) sarà basso.
• Le gonadotropine e gli ormoni sessuali possono essere bassi. Nei bambini, l’ormone della crescita deve essere misurato.
• La prolattina può essere elevata ma non così elevata come in un tumore che produce prolattina.
• Per i campi visivi è necessaria la perimetria formale.

Diagnosi differenziale

• Ipoplasia surrenalica.
• Insufficienza surrenalica.
• Iperplasia surrenalica congenita.
• Craniofaringioma.
• Sindrome di Cushing inclusa terapia con glucocorticoidi esogeni.
• Ipopituitarismo.
• Altre cause di pigmentazione della pelle – ad esempio, ittero (colpisce anche la sclerae) ed emocromatosi (più di un colore bronzo, può essere associato con epatomegalia e possibilmente splenomegalia).

Gestione

TSS la resezione del tumore ipofisario deve essere il trattamento di prima linea, in particolare se c’è compressione dell’apparato ottico. I tassi di successo riportati variano dal 10 al 70%; è più successo quanto più piccolo è il tumore al momento dell’intervento. La mortalità complessiva è del 5%. La morbilità è alta: il 69% sviluppa il panipopituitarismo; il 5% acquisisce una paralisi del nervo cranico; il 15% ha una perdita di liquido cerebrospinale; e l ‘ 8% sviluppa meningite. Se la rimozione è incompleta o dove c’è invasione, l’irradiazione aggiuntiva riduce il tasso di recidiva e migliora la prognosi. La valutazione a lungo termine della funzione pituitaria è richiesta con la terapia ormonale sostitutiva, se necessario. Anche la pressione sanguigna deve essere monitorata.

La radioterapia può essere l’opzione preferita per un adenoma invasivo che mostra progressione. La radioterapia a fascio esterno frazionato o la radiochirurgia stereotassica possono essere utilizzate a seconda delle dimensioni e della posizione del tumore. Le tecniche moderne con acceleratori lineari ad alta potenza causano meno dispersione di radiazioni e quindi meno danni collaterali. La radioterapia è associata a gravi problemi a lungo termine, tra cui difficoltà di apprendimento e di memoria, danni alla vista e rischio di tumori secondari.

Gli studi che valutano la radiochirurgia stereotassica sotto forma di chirurgia gamma knife sono stati contrastanti e il suo ruolo non è ancora chiaro.Il trattamento utilizza protoni focalizzati piuttosto che fotoni (raggi X) e ha effettuato una cura in alcuni pazienti in cui la chirurgia non ha avuto successo.Il panipopituitarismo e le paralisi del nervo cranico sono complicazioni riconosciute.

Le terapie mediche non hanno generalmente dimostrato di essere efficaci. Tuttavia, i casi hanno dimostrato cabergolina (un antagonista del recettore della dopamina) per indurre la remissione con successo nella sindrome di Nelson con declino dei livelli di ACTH e risoluzione del microadenoma o macroadenoma.Sono necessari ulteriori studi.

Temozolomide è un agente alchilante utilizzato nel trattamento del melanoma maligno e dei tumori cerebrali primari. Uno studio ha riportato l’uso di successo di temozolomide nella sindrome di Nelson dopo fallimento del trattamento con chirurgia e radiochirurgia gamma knife.Esistono ragioni teoriche per cui l’octreotide (un analogo della somatostatina somministrato per via parenterale), i glitazoni e il valproato di sodio possono essere efficaci nel ridurre la secrezione di ACTH, ma non vi è alcuna prova umana della loro efficacia.

Prognosi

La prognosi è buona, a condizione che ci sia un riconoscimento precoce. Il coordinamento tra chirurghi e radioterapisti è importante. L’assistenza postoperatoria, con un adeguato monitoraggio a lungo termine e la sostituzione degli ormoni, è vitale. Anche la pressione sanguigna deve essere monitorata.

Prevenzione

• Si dice che l’adrenalectomia bilaterale porti un rischio accettabile, ma il follow-up dovrebbe includere la consapevolezza della sindrome di Nelson. Il monitoraggio del livello di ACTH e della risonanza magnetica pituitaria è raccomandato 3-6 mesi dopo l’intervento chirurgico e regolarmente in seguito.
• L’irradiazione pituitaria di routine dopo surrenectomia bilaterale non è più raccomandata a causa dei rischi.Tuttavia, la radioterapia neoadiuvante può ritardare e possibilmente prevenire la sindrome di Nelson in quei pazienti con tumore pituitario residuo al momento della surrenectomia, sebbene la radiochirurgia possa diventare un’alternativa più sicura.

Lo sviluppo della tecnologia di misurazione del volume MRI 3D assistita da computer promette un monitoraggio più accurato e obiettivo dei pazienti in modo che la sindrome di Nelson possa essere diagnosticata il prima possibile. Studi in vitro basati su cellule, che esaminano varie funzioni dei neurorecettori, sono necessari per chiarire quale sottogruppo di pazienti ha più probabilità di sviluppare la sindrome di Nelson e per aiutare nello sviluppo di nuove terapie mediche per questa condizione rara ma complessa e poco conosciuta.