Questo paziente ha ocronosi?

L’ocronosi alcaptonurica è la manifestazione sistemica dell’acido omogentisico accumulato a causa di una rara malattia autosomica recessiva che coinvolge il metabolismo della fenilalanina e della tirosina in fumarato e acetoacetato. Il difetto è una perdita di mutazione della funzione mappata al cromosoma 3q2, che si traduce nella carenza dell’enzima omogentisato 1,2-diossigenasi.

Ciò porta ad un accumulo anormale dell’acido omogentisico intermedio nel corpo e ad un aumento dell’escrezione urinaria di questo prodotto. L’artrite associata a questa condizione è chiamata ocronosi a causa del colore scuro del pigmento che si deposita nella cartilagine che assomiglia al gombo vegetale.

Sintomi iniziali

I sintomi iniziali, che possono verificarsi fin dall’infanzia, includono la caratteristica colorazione nera delle urine dovuta all’ossidazione dell’acido omogentisico che si verifica dopo che l’urina è rimasta in piedi.

Le complicanze sistemiche sono spesso evidenti dalla terza alla quarta decade di vita, a causa della deposizione selettiva del pigmento ocronotico nei tessuti connettivi. I tipi di tessuto che sono comunemente coinvolti causando malattie reumatologiche includono cartilege ialino, tendini, legamenti e muscoli.

Mal di schiena

Il mal di schiena è spesso il primo segno di coinvolgimento sistemico. È spesso descritto come un dolore sordo e dolorante con rigidità. Può verificarsi già dai 20-30 anni. Il dolore acuto improvviso e grave può anche essere il sintomo iniziale, anche se molto meno frequente, che si verifica da un nucleo polposo rotto.

La postura può essere influenzata dalla deposizione dovuta alla cifosi toracica. Può verificarsi perdita di lordosi lombare, diminuzione della mobilità spinale e perdita di altezza complessiva. Anche le articolazioni della colonna vertebrale cervicale e della sinfisi pubica possono essere colpite. Le articolazioni sacroiliache e apofisarie non sono interessate.

Il test di Schober è spesso positivo riflettendo la perdita di mobilità lombare. La rigidità mattutina significativa non è un componente della presentazione. L’espansione del torace e la funzione respiratoria possono essere compromesse. L’osteoporosi e l’osteopenia si trovano comunemente in questa popolazione, così come le fratture.

Artropatia ocronotica

L’artropatia ocronotica è una manifestazione di alcaptonuria di lunga data. I siti di artrite periferica seguono il mal di schiena e includono principalmente articolazioni grandi, spesso risparmiando le piccole articolazioni. I sintomi artritici iniziali includono dolore, rigidezza e gamma limitata di moto, favorendo una posizione flessa. I sintomi possono essere acuti, con versamenti articolari e sinovite o insidiosi, con dolore sul cuscinetto del peso.

Risultati degli esami fisici includono crepitance, perdita di gamma di movimento, sinovite, e la tenerezza linea articolare. Con una minima provocazione, possono verificarsi versamenti articolari e borsali e lacrime ai legamenti.

Malattia da deposizione di pirofosfato di calcio

La malattia da deposizione di pirofosfato di calcio spesso coesiste con l’artrite ocronotica.

Altri siti di deposizione di pigmento

I siti di deposizione non articolari comuni includono: cartilagine ialina nel tratto respiratorio (compresi nasale, laringeo, tracheale e bronchiale), endocardio del cuore, valvole cardiache (base e anuli delle valvole aortica e mitrale), pareti delle arterie, sclera e pelle.

L’ostruzione genitourinaria può verificarsi da calcoli ocronotici nel rene e si possono sviluppare calcoli prostatici. I primi segni visivi della malattia includono pigmentazione scura del padiglione auricolare, elica, antielice, concha e ala nasale, nonché scolorimento sclera grigio-marrone.

Diagnosi differenziali

Le diagnosi differenziali includono:

• Ocronosi estrinseca, un processo di malattia non ereditario dovuto ai farmaci, più comunemente con idrossichinone e prodotti contenenti resorcinolo, fenolo mercurio e acido picrico.

• Osteoartrite che può avere simili risultati degli esami fisici, sintomi e cambiamenti radiografici.

• Artrite reumatoide durante le presentazioni acute anche se le piccole articolazioni spesso non sono colpite.

• La malattia da deposizione di pirofosfato di calcio e altre malattie cristalline possono imitare l’ocronosi con esacerbazioni periodiche.

• Altre cause secondarie di osteoartrite come l’emocromatosi.

• La spondilite anchilosante si presenta allo stesso modo con perdita di mobilità spinale, danni alla colonna vertebrale e alle articolazioni grandi, ma l’ocronosi differisce risparmiando l’articolazione sacro -iliaca.

L’imaging aiuterà nella differenziazione.

Quali test eseguire?

La diagnosi clinica è suggerita dai risultati dell’artrite degenerativa precoce, dalla pigmentazione anormale della pelle che spesso coinvolge l’orecchio e l’urina che diventa nera in piedi.

Il primo passo nella diagnosi è valutare l’escrezione urinaria di acido omogentisico (normale< 0,01 mmol/mmol creatinina). Questo può essere inizialmente identificato mediante analisi dell’acido organico delle urine, aggiungendo idrossido di sodio a un campione di urina per facilitare l’ossidazione. La diagnosi può essere confermata utilizzando la spettrometria di massa e/o la gascromatografia per l’elevazione dell’acido omogentisico > 100x normale nelle urine. La misurazione e la quantificazione dell’acido omogentisico nel plasma (non rilevabile nei soggetti normali), è un’altra opzione, ma gli standard di test non sono stati stabiliti.

La valutazione genetica include test per la mutazione HGO (sul cromosoma 3q) eseguita con la tecnica della reazione a catena della polimerasi. Il numero di adesione di GenBank per il DNA complementare di HGO è AF045167 e la sequenza della proteina è AA02698.

Imaging

Con l’avanzamento e la frequenza di MRI, TC e ultrasuoni, sono state identificate presentazioni precedenti e una maggiore diversità di coinvolgimento. La risonanza magnetica è raccomandata per la malattia precoce sospetta per tendinopatia, lacrime legamentose e coinvolgimento muscolare.

Malattia spinale

La radiografia spinale è il gold standard per la valutazione del coinvolgimento della schiena. La calcificazione di più dischi intervertebrali è il segno distintivo che si trova nell’ocronosi. La malattia spesso colpisce inizialmente la colonna lombare. La prima caratteristica visto è fenomeni disco vuoto con restringimento dello spazio su disco intervertebrale. I cambiamenti successivi includono l’ossificazione del disco, l’osteofitosi, la perdita dell’altezza del disco con eventuale collasso e fusione delle vertebre adiacenti. La calcificazione del disco intervertebrale può aiutare a differenziare questo da altre forme di malattia alla schiena.

I cambiamenti osservati nella spondilosi anchilosante come la calcificazione dei legamenti intervertebrali, i sindesmofiti, le erosioni e la sacroileite non si verificano.

La risonanza magnetica della colonna vertebrale può rivelare più livelli di prolasso del disco e un segnale basso uniformemente prominente sull’imaging ponderato T2 coerente con l’essiccazione generalizzata del disco.

Malattia articolare periferica

Le radiografie sono il primo passo nella valutazione dell’artrite periferica. I risultati spesso assomigliano all’osteoartrite. I risultati includono restringimento dello spazio articolare e sclerosi subcondrale. In particolare, gli osteofiti sono meno comunemente visti e questo aiuta a distinguere tra osteoartrite. Erosioni a tutto spessore della cartilagine articolare all’osso subcondrale possono verificarsi in casi avanzati. Il coinvolgimento delle spalle e dei fianchi è più grave, con corpi osteocondrali visti.

La malattia spesso risparmia le piccole articolazioni radiograficamente, differenziandolo dall’artrite reumatoide. Possono verificarsi calcificazione tendinea e ossificazione.

Salute delle ossa

Si raccomanda la densitometria ossea e si deve prestare particolare attenzione al fatto che la calcificazione lombare eleverà falsamente la densità minerale ossea. Può essere utile concentrarsi invece sulla densità all’anca o richiedere una densitometria ossea aggiuntiva di un’estremità, come il polso.

Manifestazioni d’organo

L’ecocardiogramma e la TC / RM cardiaca caratterizzano ulteriormente i difetti valvolari e la calcificazione coronarica. L’ecografia viene utilizzata per valutare calcoli renali e calcificazioni prostatiche.

Biopsia

La biopsia non è necessaria per la diagnosi. Nei casi atipici i risultati artroscopici coerenti con la diagnosi includono ipertrofia sinoviale generalizzata, scolorimento marrone-nero della cartilagine articolare e dei menischi e degenerazione della cartilagine generalizzata. I campioni devono essere inviati per l’esame istologico.

Come devono essere gestiti i pazienti con ocronosi?

Gestione non farmacoterapeutica

La gestione dell’artropatia ocronotica è simile a quella dell’osteoartrite con l’obiettivo di ridurre il dolore, mantenere la mobilità e minimizzare la disabilità. Inizia con interventi non farmacologici che riducono lo stress sulle articolazioni colpite. Ciò richiede spesso una terapia fisica, occupazionale e nutrizionale. Per gli interventi per migliorare la meccanica del corpo, si raccomanda la perdita di peso e l’evitamento di un carico prolungato dell’articolazione interessata.

L’intervento ortopedico è comune, compresa l’artroscopia per la rimozione del corpo sciolto e le sostituzioni articolari protesiche. Entrambi indicati per sintomi avanzati e spesso saranno necessarie sostituzioni articolari multiple. Vengono utilizzati sia impianti cementati che cementati. Le rotture del tendine possono essere riparate.

Gestione farmacoterapeutica

Gli interventi farmacologici comprendono analgesici e FANS. Attualmente non esiste alcun farmaco che altera la progressione della malattia.

L ‘osteoporosi e l’ osteopenia sono più diffuse nell ‘ ocronosi rispetto alla popolazione generale e devono essere valutate frequentemente. Gli studi hanno dimostrato che questa popolazione ha tassi più elevati di turnover osseo. Il trattamento con bifosfonati in studi limitati non si è dimostrato efficace. La valutazione e il trattamento per cause secondarie dovrebbero essere perseguiti se del caso.

Il trattamento per diminuire la produzione di acido omogentisico è limitato. Il nitisinone, un inibitore della diossigenasi dell’acido 4-idrossifenilpiruvico, l’enzima che converte l’acido 4-idrossifenilpiruvico in acido omogentisico, ha dimostrato di ridurre significativamente l’escrezione urinaria dell’acido omogentisico. Gli studi che confermano l’efficacia nell’ocronosi non sono stati positivi in quanto gli effetti collaterali ne hanno precluso l’uso. È necessaria un’ulteriore valutazione per quanto riguarda il dosaggio a lungo termine, l’efficacia e gli effetti collaterali, tra cui oculari, dermatologici e neurologici.

Sono state studiate restrizioni dietetiche tra cui basso contenuto proteico, fenilalanina e tirosina, ma nessuna si è dimostrata utile nel ridurre la produzione di acido omogentisico.

Cosa succede ai pazienti con ocronosi?

Epidemiologia e fisiopatologia

L’incidenza di alcaptonuria è stata riportata come comune da 1:250.000 a 1:1.000.000 di persone, più comune nelle aree ad alta consanguineità. La condizione colpisce allo stesso modo uomini e donne. L’aspettativa di vita è normale, ma la morbilità è significativa. Ha un modello autosomico recessivo di eredità mappato al cromosoma 3q2. Esiste un ampio spettro di mutazioni HGO identificate che portano allo sviluppo della malattia. Oltre 40 mutazioni sono state trovate che coinvolgono 106 di 114 alleli su questo gene.

Le alterazioni della via di degradazione della tirosina, che alla fine include la conversione della fenilalanina in succinilacetone, con il terzo intermedio che è l’acido omogentisico (metabolizzato da reni e fegato), sono responsabili dell’ocronosi. Le mutazioni genetiche descritte sopra possono provocare una perdita della mutazione di funzione con la carenza di omogentisate 1,2 diossigenasi che ferma la via di degradazione, piombo all’acido homogentisic anormalmente elevato nell’organismo.

Teorie sulla fisiopatologia

Non è stato chiarito da quale meccanismo esatto l’elevazione dell’acido omogentisico porti alla formazione di pigmenti, alla deposizione tissutale e alla successiva ocronosi della malattia. Le teorie sulla fisiopatologia della malattia articolare includono:

• L’acido omogentisico è un irritante chimico o che può alterare la struttura e la segnalazione biochimica.

• L’acido omogentisico è ossidato al sottoprodotto benzochinone acetato tramite acido omogentisico polifenolo ossidasi. Il benzochinone acetato può formare legami con il tessuto connettivo alterando la reticolazione, creando così danni ai tessuti.

• L’ossidazione dell’acido omogentisico porta alla formazione di radicali liberi che possono incitare l’infiammazione.

• È stata osservata una diminuzione dell’attività della lisilidrossilasi, un enzima cartilagineo necessario per il cross-linking, ma il suo ruolo e il suo meccanismo non sono noti.

Inoltre, è noto che l’accumulo di acido omogentisico è inversamente correlato alla funzionalità renale e questo è un fattore esacerbante.

Deposizione di pigmento

La deposizione di pigmento nel tessuto causa artropatia, principalmente alle grandi articolazioni, comprese le ginocchia, i fianchi e la spalla. Le piccole articolazioni in individui affetti hanno evidenza patologica di deposizione di pigmento, ma il coinvolgimento clinico a mani, polsi o piedi sono meno comuni. Quando la deposizione avviene alla cartilagine articolare, diventa debole, fragile e può rompersi, frammentare o rompersi.

Questi pezzi possono quindi incorporare in sinovia che incita una sinovite infiammatoria aspecifica caratterizzata da infiammazione cronica, degenerazione e osteoartrite. I “frammenti” sono spesso visibili su campioni sinoviali e la deposizione massiccia si traduce in sinovia ipertrofica nera. La cartilagine articolare alle articolazioni sinoviali, tra cui l’anca e il ginocchio, può diventare nera ed estremamente fragile. Tendini e muscoli si addensano, si strappano e si rompono a causa del pigmento ocronotico sia depositato all’interno dei tessuti che nelle strutture adiacenti.

Microscopicamente, la caratteristica diagnostica dell’ocronosi nella sinovia è la presenza di “frammenti” di cartilagine ocronotica. Sotto microscopia elettronica, questa cartilagine ha granuli legati alla membrana di pigmento ocronotico denso di elettroni in cellule di rivestimento sinoviale e macrofagi. Ulteriori risultati includono la fibrillazione sulla superficie articolare dopo la deposizione del pigmento.

Il pigmento ha un’affinità per i collageni fibrillari che sono circondati da un mucopolisaccaridi, come visto nella cartilagine ialina delle articolazioni. Il pigmento si deposita anche in aree di tessuto connettivo degenerato. Si possono vedere infiltrati linfocitari, condrometaplasia sinoviale, iperplasia delle cellule di rivestimento sinoviale e polipi sinoviali.

Danni alla colonna vertebrale e alle ossa

La colonna vertebrale è un sito comune di deposizione che causa spondiloartropatia. Dischi intervertebrali si accumulano pigmento e questo indebolirà la cartilagine circostante consentendo ernia del disco. La fibrosi dell’anello e il nucleo polposo diventano ocronotici e il nucleo polposo può ossificarsi o rompersi. La formazione di osteofiti vertebrali è comune. I dischi intervertebrali degenerano e possono verificarsi anchilosi di corpi vertebrali adiacenti. La perdita di altezza del disco è comune.

Il metabolismo osseo è alterato nell’ocronosi e si osserva una perdita ossea accelerata. L’escrezione urinaria di N-telopeptidi del collagene di tipo 1, un biomarcatore di riassorbimento, è comunemente elevata. Inoltre, il polimero formato da acido omogentisico ossidato può contribuire al danno della matrice ossea, alla vitalità degli osteociti e alla compromissione della reticolazione del collagene.

Altri problemi significativi

Il coinvolgimento cardiaco si verifica spesso più tardi, oltre i 50 anni, con depositi della valvola aortica e mitrale, causando stenosi aortica e calcificazioni dell’arteria coronaria. Le manifestazioni cutanee si verificano sia nel derma che nelle ghiandole sudoripare. Il sito più comune di scolorimento è l’orecchio pinnae. Globalmente, la pelle diventa grigio a ardesia di colore blu, spesso più prominente nelle zone esposte al sole e nelle regioni in cui sono presenti ghiandole sudoripare. Le complicanze oculari comprendono la deposizione di pigmento nelle strutture esterne dell’occhio, tra cui la sclera, la cornea, la congiuntiva, le placche tarsali e le palpebre. Ciò non porta a compromissione visiva significativa.

Il tratto genitourinario può essere influenzato da calcoli renali, meno frequenti sono i calcoli della vescica urinaria. La deposizione della prostata si verifica con la formazione di calcoli.

La disabilità a lungo termine da ocronosi è dovuta principalmente a eziologie cardiache e artritiche.

Considerazioni farmacologiche

Sono necessarie ricerche future nella terapia genetica o nella terapia esogena per sostituire l’enzima mancante, l’acido ossidasi omogentisico.

Come utilizzare team care?

Consultazioni speciali

Le consultazioni speciali possono includere: chirurgia ortopedica per protesi articolari, neurochirurgia per malattie del disco e possibile fusione, cardiologia, genetica e consulenza genetica, urologia e oftalmologia

Terapisti

Terapia fisica e occupazionale per il rafforzamento, l’equilibrio e le attività di supporto quotidiano.

Esistono linee guida di pratica clinica per informare il processo decisionale?

N.

Qual è la prova?

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