AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.

PRECAUZIONI

Peggioramento del quadro Clinico E Rischio di Suicidio

i Pazienti con disturbo depressivo maggiore (MDD), sia adultand pediatrica, potrebbe verificarsi un peggioramento della loro depressione e/o theemergence di ideazione suicidaria e comportamento (suicidalità) o inusuali cambiamenti inbehavior, anche se non sono l’assunzione di farmaci antidepressivi, e thisrisk può persistere fino a remissione significativa della malattia si verifica. Il suicidio è un rischio noto di depressione e alcuni altri disturbi psichiatrici e questi disturbi sono i più forti predittori del suicidio. C’è stata una preoccupazione di lunga data, tuttavia, che gli antidepressivi possono avere un ruolo in inducingworsening di depressione e l’apparizione di suicidality in patientsduring certo le prime fasi di trattamento. Analisi raggruppate di studi a breve terminatoplacebo-controllati di farmaci antidepressivi (SSRI e altri) hanno mostrato che questi farmaci aumentano il rischio di pensiero e comportamento suicidari(suicidio) nei bambini, negli adolescenti e nei giovani adulti (età 18 – 24) CONMDD e altri disturbi psichiatrici. Gli studi a breve termine non hanno mostrato unaumento del rischio di suicidio con antidepressivi rispetto al placebo negli adulti di età superiore ai 24 anni; vi è stata una riduzione con antidepressivi rispetto a toplacebo negli adulti di età pari o superiore a 65 anni.

Le analisi raggruppate di studi controllati con placebo in bambini e adolescenti con MDD, disturbo ossessivo compulsivo (OCD), o altri disturbi psichiatrici hanno incluso un totale di 24 studi a breve termine di 9 farmaci antidepressivi in oltre 4.400 pazienti. Le analisi raggruppate di trial controllati da placebo in adulti con MDD o altri disturbi psichiatrici hanno incluso un totale di 295 trial a breve termine (durata mediana di 2 mesi) di 11 farmaci antidepressivi in oltre 77.000 pazienti. Vi è stata una notevole variazionenel rischio di suicidio tra i farmaci, ma una tendenza verso un aumento dei pazienti più giovani per quasi tutti i farmaci studiati. Vi sono state differenze nel rischio assoluto di suicidio tra le diverse indicazioni, con la più alta incidenza di MDD. Le differenze di rischio (droga vs. placebo), tuttavia, eranorelativamente stabili all’interno degli strati di età e tra le indicazioni. Queste differenze di rischio (differenza farmaco-placebo nel numero di casi di suicidio per 1.000 pazienti trattati) sono fornite nella Tabella 1.

Table 1

Age Range	Drug-Placebo Difference in Number of Cases of Suicidality per 1,000 Patients Treated
	Increases Compared to Placebo
< 18	14 additional cases
18 – 24	5 additional cases
	Decreases Compared to Placebo
25 – 64	1 fewer case
≥ 65	6 fewer casi

Non si sono verificati suicidi in nessuna delle sperimentazioni pediatriche. Ci sono stati suicidi negli studi per adulti, ma il numeronon era sufficiente per raggiungere alcuna conclusione sull’effetto della droga sul suicidio.

Non è noto se il rischio di suicidio si estenda all’uso a lungo termine, cioè oltre diversi mesi.Tuttavia, ci sono prove sostanziali da controlli di manutenzione controllati con placebo negli adulti con depressione che l’uso di antidepressivi può ritardare la comparsa di depressione.

Tutti i pazienti trattati con antidepressivi per qualsiasi indicazione devono essere monitorati in modo appropriato e osservati attentamente per il peggioramento clinico, il suicidio e i cambiamenti insoliti nel comportamento, specialmente durante i primi mesi di un ciclo di terapia farmacologica, o in momenti di variazioni di dose,aumenti o diminuzioni.

I seguenti sintomi,ansia, agitazione, attacchi di panico, insonnia, irritabilità, ostilità,aggressività, impulsività, acatisia (irrequietezza psicomotoria), ipomania e mania, sono stati segnalati in pazienti adulti e pediatrici di essere treatedwith antidepressivi per il disturbo depressivo maggiore, come pure per otherindications, sia psichiatriche e non psichiatrico. Sebbene non sia stato stabilito un nesso causale tra l’emergere di tali sintomi e il peggioramento della depressionee/o l’emergere di impulsi suicidi, vi èconsenso che tali sintomi possano rappresentare precursori del suicidio emergente.

la Considerazione dovrebbe essere givento modifica del regime terapeutico, inclusa, eventualmente, la sospensione themedication, in pazienti la cui depressione è costantemente peggio, o che areexperiencing emergente suicidalità o sintomi che potrebbero essere precursori toworsening depressione o suicidalità, soprattutto se questi sintomi sono gravi,il brusco esordio, o non facevano parte del paziente, che presentano i sintomi.

le Famiglie e i caregiver ofpatients essere trattati con antidepressivi per il disturbo depressivo maggiore o altri indicazioni, sia psichiatriche e non psichiatrico, dovrebbe essere trasmessa alla necessità di monitorare i pazienti per la comparsa di agitazione, irritabilità,cambiamenti insoliti nel comportamento, e gli altri sintomi descritti sopra, così inquanto emergere di suicidalità, e di riferire questi sintomi subito fornitori di assistenza sanitaria. Tale monitoraggio dovrebbeincludere l’osservazione quotidiana da parte di famiglie e operatori sanitari. Le prescrizioni per Oleptro dovrebbero essere scritte per la più piccola quantità di compresse coerenti con una buona gestione del paziente, al fine di ridurre il rischio di sovradosaggio.

Sindrome serotoninergica

Lo sviluppo di una sindrome serotoninergica potenzialmente pericolosa per la vita è stato riportato con SNRI e SSRI, incluso Oleptro, da solo, ma in particolare con l’uso concomitante di altri farmaci serotoninergici (inclusi triptani,antidepressivi triciclici, fentanil, litio, tramadolo, triptofano, busipirone e St. Iperico) econ farmaci che compromettono il metabolismo della serotonina (in particolare, IMAO, entrambi destinati al trattamento di disturbi psichiatrici e anche altri, comelinezolid e blu di metilene per via endovenosa).

I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere cambiamenti dello stato mentale (ad es. agitazione, allucinazioni, delirio, ecoma), instabilità autonomica (ad es. tachicardia, pressione sanguigna labile, capogiri, diaforesi,vampate di calore, ipertermia), sintomi neuromuscolari (ad es. tremore, rigidità, mioclono, iperreflessia, incoordinazione), convulsioni e / o sintomi gastrointestinali (ad es., nausea, vomito, diarrea). I pazienti dovrebberoessere monitorati per l’emergere della sindrome serotoninergica.

L ‘ uso concomitante di Oleptrowith IMAO destinato al trattamento di disturbi psichiatrici è controindicato. Oleptroshould inoltre non essere iniziato in un paziente che è in trattamento con IMAO comelinezolid o blu di metilene per via endovenosa. Tutte le segnalazioni con blu di metilene che hanno fornito informazioni sulla via di somministrazione hanno coinvolto l’amministrazione endovenosa nell’intervallo di dose da 1 mg / kg a 8 mg/kg. Nessuna segnalazione ha coinvolto la somministrazione di blu di metilene per altre vie (come compresse orali o iniezione di tessuto locale) o a dosi più basse. Ci possono essere circostanze in cui è necessario iniziare il trattamento con un IMAO come linezolid o blu di metilene intravenoso in un paziente che assume Oleptro. Oleptro deve essere continuato prima di iniziare il trattamento con l’IMAO. .

In caso di uso concomitante di Oleptro con altri farmaci serotoninergici, triptani, antidepressivi triciclici, fentanil, litio, tramadolo,buspirone, triptofano e St. L’erba di Giovanni è clinicamente giustificata, i pazienti devono essere informati di un potenziale aumento del rischio di sindrome serotoninergica, in particolare durante l’inizio del trattamento e gli aumenti della dose.

Il trattamento con Oleptro e qualsiasi agente serotoninergico concomitante deve essere interrotto immediatamente se si verificano gli eventi di cui sopra e deve essere iniziato un trattamento sintomatico di supporto.

Glaucoma ad angolo chiuso

La dilatazione pupillare che si verifica dopo l’uso di farmaci manyantidepressant tra cui Oleptro può innescare un attacco di chiusura ad angolo in apatient con angoli anatomicamente stretti che non hanno un iridectomia brevetto.

Screening dei pazienti per il disturbo bipolare e monitoraggio della mania/ipomania

Un episodio depressivo maggiore può essere l’inizialepresentazione del disturbo bipolare. Si ritiene generalmente (anche se notestablished in studi controllati) che il trattamento di tale episodio con anantidepressant da solo può aumentare la probabilità di precipitazione di episodio amixed/maniacale in pazienti a rischio di disturbo bipolare. Non è noto se alcuni dei sintomi descritti per il peggioramento clinico e il rischio di suicidio rappresentino tale conversione. Tuttavia, prima di iniziare il trattamento con anantidepressant, i pazienti con sintomi depressivi devono essere adeguatamente schermati per determinare se sono a rischio di disturbo bipolare; tale screening shouldinclude una storia psichiatrica dettagliata,compresa una storia familiare di suicidio, disturbo bipolare e depressione. Va notato che Oleptro non lo èapprovato per l’uso nel trattamento della depressione bipolare.

Prolungamento del QT e rischio di morte improvvisa

È noto che trazodone prolunga l’intervallo QT / QTc. Alcuni farmaci che prolungano l’intervallo QT/QTc possono causare torsioni di punta con morte improvvisa e inspiegabile. La relazione di prolungamento di QT è più chiara per aumenti più grandi (20 msec e più grande), ma è possibile che i più piccoli QT/QTcprolongations possono anche aumentare il rischio, particolarmente in individui suscettibili,come quelli con ipokaliemia, ipomagnesemia, o una predisposizione genetica toprolonged QT/QTc.

Sebbene Torsades de Pointes non sia stato osservato con l’uso di Oleptro alle dosi raccomandate in studi di premarketing, l’esperienza è troppo limitata per escludere un aumento del rischio. Tuttavia, ci sono state segnalazioni di postmarketing di Torsades de Pointes con la forma a rilascio immediato ditrazodone (in presenza di molteplici fattori confondenti), anche a dosi di100 mg al giorno o meno.

L’uso in pazienti con malattie cardiache

Il trazodone cloridrato non è raccomandato per l’uso durantela fase iniziale di recupero dell’infarto miocardico.

Si deve usare cautela quando si somministra Oleptro topazienti con malattie cardiache e tali pazienti devono essere attentamente monitorati,poiché i farmaci antidepressivi (incluso trazodone cloridrato) possono causarearitmie cardiache.

con la terapia con trazodone è stato riportato un prolungamento del QT . Studi clinici in pazienti con cardiopatia preesistente indicano che il trazodone cloridrato può essere aritmogeno in alcuni pazienti di tale popolazione. Le aritmie identificateincludono PVCS isolati, distici ventricolari, tachicardia con sincope, Etorsades de Pointes. Eventi post-marketing sono stati riportati a dosi di 100 mg o meno con la forma a rilascio immediato di trazodone.

La somministrazione concomitante di farmaci che prolungano il QTinterval o che sono inibitori del CYP3A4 può aumentare il rischio di aritmia cardiaca.

Ipotensione ortostatica e Sincope

Nei pazienti trattati con trazodone cloridrato è stata riportata ipotensione, inclusa ipotensione ortostatica e sincope.L’uso concomitante con un antipertensivo può richiedere una riduzione della dose diil farmaco antipertensivo.

Sanguinamento anomalo

I dati post-marketing hanno mostrato un’associazione tra l’uso di farmaci che interferiscono con la ricaptazione della serotonina e l’insorgenza di sanguinamento gastrointestinale (GI). Sebbene non sia stata dimostrata alcuna associazione tra trazodone ed eventi di sanguinamento, in particolare sanguinamento gastrointestinale, i pazienti devono essere informati del potenziale rischio di sanguinamento associato all’uso concomitante di trazodone e FANS, aspirina o altri farmaci che influenzano la coagulazione o il sanguinamento. Altri eventi emorragici correlati a SSRI e SNRI hanno spaziato da ecchimosi, ematoma, epistassi e petecchie a emorragie potenzialmente letali.

Interazione Con Mao-inibitori

In pazienti che ricevono farmaci serotoninergici in combinationwith un inibitore della monoamino ossidasi (IMAO), ci sono state segnalazioni di gravi,talvolta fatali reazioni in cui ipertermia, rigidità, mioclono,instabilità autonomica con rapida fluttuazione dei segni vitali, e mentale statuschanges che includono estrema agitazione procedendo a delirio e coma. Queste reazioni sono state segnalate anche in pazienti che hanno recentemente interrotto il trattamento con antidepressivi e sono stati iniziati con un IMAO. Alcuni casi presentaticon caratteristiche simili alla sindrome maligna neurolettica. Inoltre, i dati animali limitati sugli effetti dell’uso combinato di antidepressivi serotoninergici andMAOIs suggeriscono che questi farmaci possono agire sinergicamente per elevare la pressione sanguignae evocare eccitazione comportamentale. Pertanto, si raccomanda di non utilizzare Oleptrosh in combinazione con un IMAO o entro 14 giorni dal proseguimento del trattamento con un IMAO. Allo stesso modo, dovrebbero essere almeno 14 giornipermesso dopo aver interrotto Oleptro prima di iniziare un IMAO.

Priapismo

Sono stati riportati rari casi di priapismo (erezioni dolorose superiori a 6 ore di durata) negli uomini trattati con trazodone. Il priapismo, se nontrattato prontamente, può causare danni irreversibili al tessuto erettile. Gli uominiche hanno un’erezione che dura più di 6 ore, sia dolorosa o meno, devono interrompere immediatamente il farmaco e consultare un medico di emergenza .

Trazodone deve essere usato con cautela negli uomini che presentanocondizioni che potrebbero predisporli al priapismo (ad es., anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia), o negli uomini con deformazione anatomica del pene (ad esempio, angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie).

Iponatriemia

L’iponatriemia può verificarsi a seguito del trattamento conantidepressivi. In molti casi, questa iponatriemia sembra essere il risultato dila sindrome di inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). Sono stati riportati casi con sodio sierico inferiore a 110 mmol/L. Pazienti anzianipuò essere a maggior rischio di sviluppare iponatriemia con antidepressivi. Inoltre, i pazienti che assumono diuretici o che sono altrimenti impoveriti di volume possono essere agrande rischio. Nei pazienti con iponatriemia sintomatica deve essere presa in considerazione la sospensione di Oleptro e deve essere istituito un intervento medico appropriato.

Segni e sintomi di iponatriemia includono mal di testa,difficoltà di concentrazione, disturbi della memoria, confusione, debolezza e instabilità, che possono portare a cadute. Segni e sintomi associati a casi più gravi e / o acuti hanno incluso allucinazioni, sincope, convulsioni,coma, arresto respiratorio e morte.

Potenziale di compromissione cognitiva e motoria

Oleptro può causare sonnolenza o sedazione e può compromettere le capacità mentali e / o fisiche necessarie per l’esecuzione di compiti potenzialmente pericolosi. I pazienti devono esser avvertiti su funzionamento hazardousmachinery, compreso automobili, finché non sono ragionevolmente certi che il trattamento di thedrug non li intacca negativamente.

Sintomi da sospensione

Con trazodone sono stati riportati sintomi da sospensione, tra cui ansia, agitazione e disturbi del sonno. Esperienza clinicasuggerisce che la dose deve essere gradualmente ridotta prima di completarediscontinuazione del trattamento.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Vedere la guida ai farmaci.

Informazioni per i pazienti

I prescrittori o altri operatori sanitari dovrebbero informare i pazienti, le loro famiglie e i loro caregivers sui benefici e rischi associati al trattamento con Oleptro e dovrebbero consigliarli nell’uso appropriato.

I pazienti devono essere avvertiti che

• Esiste un potenziale aumento del rischio di pensieri suicidi, specialmente nei bambini, negli adolescenti e nei giovani adulti.
• I seguenti sintomi devono essere segnalati al medico: ansia, agitazione, attacchi di panico, insonnia, irritabilità, ostilità, aggressività, impulsività, acatisia, ipomania e mania.
• Essi devono informare il proprio medico se hanno una storia di disturbo bipolare, malattie cardiache o infarto del miocardio.
• Potrebbe verificarsi la sindrome serotoninergica e i sintomi possono includere cambiamenti nello stato mentale (ad es. agitazione, allucinazioni e coma), instabilità autonomica (ad es. tachicardia, pressione sanguigna labile e ipertermia), aberrazioni neuromuscolari (ad es. iperreflessia, incoordinazione) e/o sintomi gastrointestinali (ad es. nausea, vomito e diarrea).
• I pazienti devono essere informati che l’assunzione di Oleptro può causare una lieve dilatazione pupillare, che in individui sensibili può portare ad un episodio di glaucoma ad angolo chiuso. Il glaucoma preesistente è quasi sempre glaucoma ad angolo aperto perché il glaucoma ad angolo chiuso, una volta diagnosticato, può essere trattato definitivamente con iridectomia. Il glaucoma ad angolo aperto non è un fattore di rischio per il glaucoma ad angolo chiuso. I pazienti possono desiderare essere esaminati per determinare se sono suscettibili alla chiusura di angolo e hanno una procedura profilattica (per esempio, iridectomy), se sono suscettibili.
• Il trazodone cloridrato è stato associato all’insorgenza di priapismo.
• Esiste un potenziale di ipotensione, inclusa ipotensione ortostatica e sincope.
• Esiste un potenziale rischio di sanguinamento (incluse emorragie potenzialmente letali) ed eventi correlati al sanguinamento (inclusi ecchimosi, ematoma, epistassi e petecchie) con l’uso concomitante di trazodone cloridrato e FANS, aspirina o altri farmaci che influenzano la coagulazione o il sanguinamento.
• Con trazodone sono stati riportati sintomi da astinenza, tra cui ansia, agitazione e disturbi del sonno. L ‘ esperienza clinica suggerisce che la dose debba essere gradualmente ridotta.

I pazienti devono essere avvisati che

• Oleptro può causare sonnolenza o sedazione e può compromettere le capacità mentali e / o fisiche richieste per l’esecuzione di compiti potenzialmente pericolosi. I pazienti devono essere avvertiti di utilizzare macchinari pericolosi, comprese le automobili fino a quando non sono ragionevolmente certi che il trattamento farmacologico non li influenza.
• Trazodone può aumentare la risposta ad alcol, barbiturici e altri depressivi del SNC.
• Le donne che intendono iniziare una gravidanza o che stanno allattando devono discutere con un medico se devono continuare ad usare Oleptro, poiché l’uso in donne in gravidanza e in allattamento non è raccomandato.

Istruzioni importanti per la somministrazione

• Oleptro deve essere ingerito intero o rotto a metà lungo la linea del punteggio.
• Per mantenere le sue proprietà a rilascio controllato, non deve essere masticato o schiacciato.
• Oleptro deve essere assunto alla stessa ora ogni giorno, a tarda sera preferibilmente prima di coricarsi, a stomaco vuoto.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Nei ratti trattati con trazodone in dosi orali giornaliere fino a 300 mg / kg per 18 mesi non è stato riscontrato alcun evento di carcinogenesi correlato al farmaco o alla dose.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Categoria di gravidanza C

Il trazodone cloridrato ha dimostrato di causare un riassorbimento fetale aumentato e altri effetti avversi sul feto in due studi utilizzando il ratto quando somministrato a livelli di dose circa 30-50 volte la dose umana massima proposta. C’è stato anche un aumento delle anomalie congenite in unodi tre studi sul coniglio a circa 15-50 volte la dose massima nell’uomo.Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Oleptroshdovrebbe essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica ilpotenziale rischio per il feto.

Madri che allattano

Il trazodone e / o i suoi metaboliti sono stati trovati nel latte di ratti che allattano, suggerendo che il farmaco può essere secreto nel latte umano.Si deve usare cautela quando Oleptro viene somministrato a una donna che allatta.

Uso pediatrico

La sicurezza e l’efficacia nella popolazione pediatrica non sono state stabilite . Oleptro non deve essere usato nei bambini o negli adolescenti.

Uso geriatrico

Di 202 pazienti trattati con Oleptro nel clinicotrial, c’erano 9 pazienti di età superiore a 65. Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani, e un’altra letteratura clinica riportata e l’esperienza con trazodone non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e più giovani.Tuttavia, poiché l’esperienza negli anziani con Oleptro è limitata, dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti geriatrici.

Gli antidepressivi sono stati associati a casi di iponatriemia clinicamente significativa in pazienti anziani che potrebbero essere a maggior rischio per questa reazione avversa

Compromissione renale

Oleptro non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. Trazodone deve essere usato con cautela in questa popolazione.

Insufficienza epatica

Oleptro non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica. Trazodone deve essere usato con cautela in questa popolazione.