TESTO

Un segno numerico ( # ) viene utilizzato con questa voce a causa di prove che rippling muscle disease-2 (RMD2) è causato da mutazione eterozigote nel gene che codifica caveolin-3 (CAV3; 601253) sul cromosoma 3p25.

La malattia muscolare increspata ereditaria è una malattia autosomica dominante caratterizzata da contrazioni innescate meccanicamente del muscolo scheletrico. Nella malattia muscolare increspata, la stimolazione meccanica porta a contrazioni muscolari elettricamente silenziose che si diffondono alle fibre vicine che causano increspature visibili per spostarsi sul muscolo. La RMD è solitamente ereditata come tratto autosomico dominante, ma è stata segnalata anche l’ereditarietà autosomica recessiva (Kubisch et al., 2005).

Eterogeneità genetica della malattia muscolare increspata

Un altro locus per RMD, designato RMD1 (600332), mappa al cromosoma 1q41.

Alcuni casi di rippling muscle disease-2 sono stati precedentemente classificati come una forma di distrofia muscolare degli arti (tipo 1C; LGMD1C). Straub et al. (2018), per conto del gruppo di studio LGMD workshop, riclassificato LGMD1C come RMD2.

Torbergsen (1975) descrisse la miotonia con ipertrofia muscolare e iperirritabilità in 3 generazioni (con trasmissione maschio-maschio) e sostenne che il disturbo era distinto dalla miotonia congenita di Thomsen (160800). Nelle persone più gravemente colpite, sono state osservate insolite contrazioni muscolari rotolanti. Non era chiaro che Torbergsen (1975) avesse dimostrato una netta differenza rispetto alla malattia di Thomsen. Tuttavia, Stephan et al. (1994) descrisse un nuovo pedigree di 44 membri che segregava un disturbo simile come tratto autosomico dominante. I pazienti hanno sperimentato crampi muscolari, dolore e rigidità, in particolare con l’esercizio. Balling del muscolo si è verificato dopo la percussione, e un caratteristico movimento di rotolamento laterale del muscolo si è verificato dopo la contrazione seguita da stretching. L’elettromiografia ha dimostrato che la stimolazione meccanica provocava contrazioni elettricamente silenziose.

Minetti et al. (1998) ha descritto 8 pazienti di 2 diverse famiglie con ciò che hanno classificato come una forma di distrofia muscolare autosomica dominante (LGMD1C) associata a una grave carenza di caveolina-3 nelle fibre muscolari (riduzione fino al 95%). In entrambe le famiglie, le pietre miliari iniziali del motore erano normali e l’inizio della malattia era all’età di circa 5 anni. Tutti avevano ipertrofia del polpaccio e debolezza muscolare prossimale da lieve a moderata, e ogni paziente adulto mostrava un segno Gowers positivo. Due pazienti in 1 famiglia hanno avuto più episodi di crampi muscolari dopo uno sforzo fisico. I livelli sierici di creatin chinasi sono stati elevati da 4 a 25 volte. Gli studi istologici e istochimici di routine delle biopsie muscolari hanno rivelato solo cambiamenti miopatici non specifici di moderata gravità.

Herrmann et al. (2000) ha riportato una bambina di 4 anni con mialgia degli arti inferiori e crampi muscolari e un aumento della creatin chinasi sierica. La biopsia del muscolo scheletrico ha mostrato cambiamenti distrofici e perdita quasi completa dell’espressione di caveolin-3.

Vorgerd et al. (2001) ha riportato un paziente con RMD sporadica che portava una mutazione nel gene CAV3 (R26Q; 601253.0007). La biopsia muscolare del paziente ha mostrato una ridotta caveolina sarcolemmale-3 con colorazione citosolica punteggiata, coerente con la ritenzione intracellulare di una proteina instabile. L’espressione neuronale dell’ossido nitrico sintasi (nNOS) era normale. Vorgerd et al. (2001) ha suggerito che l’inducibilità aumentata di nNOS, causata da mancanza di inibizione dalla caveolina normale, può contribuire all’ipereccitabilità del muscolo in RMD.

Figarella-Branger et al. (2003) ha riportato una donna di 71 anni con la mutazione CAV3 R26Q che aveva lieve debolezza muscolare prossimale, ali scapolari, leggera ipertrofia del polpaccio e un segno Gowers positivo. La biopsia muscolare ha mostrato fibre di varie dimensioni, nuclei situati centralmente, fibre necrotiche e rigenerative occasionali, diminuzione dell’immunoreattività della disferlina e quasi assenza di caveolina-3. Sebbene questa fosse una presentazione tardiva, gli autori non potevano escludere un’evoluzione molto lenta ma miopatica di una ipotetica iperckemia nell’infanzia. Figarella-Branger et al. (2003) ha suggerito che questo paziente avesse una distrofia muscolare della cintura degli arti. Hanno sottolineato i fenotipi clinici eterogenei che erano stati riportati in associazione con questa mutazione CAV3.

Kubisch et al. (2005) ha riportato 2 sib tedeschi che hanno avuto insorgenza infantile di RMD di età 7 e 13. Entrambi i pazienti hanno riportato mialgia notturna delle gambe, hanno mostrato contrazioni muscolari rapide indotte da percussioni e hanno avuto un aumento della creatin chinasi sierica. Nessuno dei due aveva un coinvolgimento cardiaco. L’analisi genetica ha identificato una mutazione omozigote nel gene CAV3 (601253.0010), indicando l’ereditarietà autosomica recessiva. I genitori non affetti erano entrambi eterozigoti per la mutazione. Anche se i genitori non erano noti per essere consanguinei, entrambi provenivano da un piccolo villaggio nel sud della Germania.

Madrid et al. (2005) ha riportato un padre un figlio con RMD confermato da analisi genetica (601253.0015). Le caratteristiche cliniche insolite in entrambi questi pazienti includevano la deformità congenita dell’equinozio di pes e la camminata precoce delle dita dei piedi, che si risolvevano dopo la correzione chirurgica ortopedica. Inoltre, il padre aveva una lieve debolezza muscolare prossimale non progressiva e il figlio dimostrò contrazioni rapide indotte dalla percussione dei muscoli thenar senza evidenti increspature di altri muscoli. La biopsia muscolare del padre ha mostrato miofibre atrofiche sparse, alcune fibre ipertrofiche, fibre spezzate occasionali, aumento dei mionuclei centrali e assenza di immunotenenti alla caveolina-3. La microscopia elettronica ha mostrato proiezioni papillari sarcolemmali ricoperte da lamina basale e proliferazione di tubuli T in fibre divise. Madrid et al. (2005) ha postulato che le miofibre ipertrofiche potrebbero essersi divise in risposta allo stress.

Nelle famiglie con malattia muscolare increspata descritta da Ricker et al. (1989) e Vorgerd et al. (1999), Betz et al. (2001) ha trovato il legame del disturbo a 3p25 al marcatore D3S1597 con un punteggio lod di 4.68 (theta = 0.05). Betz et al. (2001) ha identificato un punteggio lod massimo di 2 punti di 6,95 a theta = 0.00 per D3S691.

Nelle famiglie con malattia muscolare increspata descritta da Ricker et al. (1989) e Vorgerd et al. (1999), Betz et al. (2001) ha identificato 4 mutazioni nel gene CAV3 (vedi, ad esempio, 601253.0001 e 601253.0005).

In membri affetti di 2 famiglie con RMD2, a cui era stata diagnosticata la LGMD1C, Minetti et al. (1998) ha identificato mutazioni eterozigoti nel gene CAV3 (601253.0001 e 601253.0002).

In 2 su 82 pazienti con distrofia muscolare sottoposti a screening per mutazioni nel gene CAV3, McNally et al. (1998) trovato mutazioni nel gene CAV3. Un paziente era omozigote per una sostituzione G56S (601253.0003). Questa paziente era l’unico membro affetto della sua famiglia e aveva sviluppato debolezza muscolare prossimale nel primo decennio. Questa variante è stata successivamente riclassificata come variante di significato sconosciuto. Un paziente era eterozigote per una sostituzione C72W (601253.0004). Questo paziente ha avuto progressiva debolezza muscolare prossimale a partire dal primo decennio, ma è rimasto ambulatoriale a metà del secondo decennio. Sua madre e 2 sib avevano il cambiamento missense identico ma non avevano sintomi di distrofia muscolare, suggerendo che un singolo allele anormale non è sufficiente a causare il fenotipo e che la probabile eredità è autosomica recessiva. Gli autori non sono stati in grado di determinare la natura del secondo allele nel probando. McNally (1998) sospettava che il fenotipo fosse il risultato di mutazioni di perdita di funzione o mutazioni dominanti-negative; dubitava che l’aploinsufficienza portasse alla malattia. La famiglia è stata persa per follow-up.

Tra 61 pazienti brasiliani con diagnosi di LGMD, de Paula et al. (2001) ha identificato 2 pazienti con una mutazione eterozigote G56S. Entrambi i pazienti presentavano insorgenza in età adulta, ipertrofia del polpaccio, aumento della creatin chinasi e difficoltà a camminare. Le analisi delle proteine muscolari di entrambi i pazienti sono risultate normali. Lo screening di 200 cromosomi brasiliani normali ha rivelato eterozigosi per il cambiamento G56S in 4 soggetti e un cambiamento C72W in 1 soggetto. Gli autori hanno concluso che i cambiamenti G56S e C72W sono polimorfismi rari e non causano il fenotipo anormale quando presente in un solo allele. Hanno notato la possibilità che le varianti possano agire come mutazioni recessive o interagire con altri geni coinvolti nel processo distrofico.

In un paziente colombiano e in un paziente italiano con grave malattia muscolare increspata, Kubisch et al. (2003) ha identificato 2 diverse mutazioni omozigoti nel gene CAV3 (601253.0009 e 601253.0010). Un paziente aveva rigidità muscolare alle gambe dall’età di 3 anni e contratture del tendine di Achille che portavano a disturbi dell’andatura, e l’altro paziente aveva debolezza muscolare lentamente progressiva a partire dalla prima età adulta. Entrambi i pazienti avevano elevati livelli di creatin chinasi, muscoli scheletrici ipertrofici e contrazioni muscolari rapide generalizzate. Le biopsie muscolari hanno mostrato una perdita quasi completa dell’espressione di caveolin-3 e una ridotta disferlina (603009). Nessuno dei due pazienti aveva familiari disponibili per ulteriori studi. Kubisch et al. (2003) ha osservato che i pazienti erano più gravemente colpiti clinicamente rispetto a quelli con mutazioni eterozigoti.

In un membro affetto di 5 famiglie con RMD2, inclusa la famiglia RMD descritta per la prima volta riportata da Torbergsen (1975), Betz et al. (2001) ha identificato mutazioni eterozigoti nel gene CAV3 (vedi, ad esempio, 601253.0005-601253.0007).

Sunada et al. (2001) topi transgenici generati che esprimono il mutante caveolin-3 pro105-to-leu (P105L; 601253.0001). I topi hanno mostrato una grave miopatia accompagnata dalla carenza di caveolina-3 nel sarcolemma, suggerendo un effetto dominante-negativo della caveolina mutante-3.