12 dicembre 2019, da NCI Personale

Le prime terapie che mirano a forme mutate della proteina EGFR sono state approvate per l’uso in persone con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) più di 15 anni fa. I risultati aggiornati di un ampio studio clinico mostrano ora che uno dei più recenti farmaci mirati all’EGFR, osimertinib (Tagrisso), è più efficace delle precedenti terapie mirate all’EGFR nelle persone i cui tumori NSCLC presentano alterazioni specifiche nel gene EGFR.

Nello studio, denominato FLAURA, i pazienti con NSCLC avanzato che hanno ricevuto osimertinib come trattamento iniziale hanno vissuto circa 7 mesi in più rispetto ai pazienti trattati con erlotinib (Tarceva) o gefinitib (Iressa). E il miglioramento della sopravvivenza non è venuto a costo della sicurezza; i ricercatori non hanno visto alcun aumento di gravi effetti collaterali nelle persone trattate con osimertinib.

I risultati di sopravvivenza globale dello studio sono stati inizialmente presentati alla fine di settembre alla riunione annuale della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) a Barcellona e sono stati pubblicati il 21 novembre sul New England Journal of Medicine.

Osimertinib è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) nel 2018 come trattamento iniziale o di prima linea per le persone con NSCLC avanzato con mutazioni specifiche di EGFR. L’approvazione si basava su precedenti risultati dello studio FLAURA che mostravano che il farmaco migliorava il tempo in cui le persone vivevano senza che il loro cancro peggiorasse (sopravvivenza libera da progressione).

La scoperta che osimertinib migliora anche il tempo in cui i pazienti vivono nel complesso cementa ulteriormente il suo ruolo nel trattamento, ha affermato lo sperimentatore principale dello studio FLAURA, Suresh Ramalingam, MD, del Winship Cancer Institute della Emory University di Atlanta.

Nei pazienti con NSCLC avanzato i cui tumori hanno mutazioni EGFR, il Dr. Ramalingam ha dichiarato: “osimertinib è ora lo standard di cura per la terapia di prima linea.”

Leora Horn, MD, direttore clinico del programma di oncologia toracica presso il Vanderbilt-Ingram Cancer Center nel Tennessee, ha accettato. I risultati di FLAURA “ci dicono che è sicuramente il farmaco che dovresti usare prima” per questi pazienti, ha detto il dottor Horn.

Migliorare sulla generazione precedente EGFR-farmaci mirati

Il cancro del polmone non a piccole cellule è il tipo più comune di cancro del polmone. Sebbene le mutazioni di EGFR siano relativamente comuni nel NSCLC avanzato, la loro frequenza varia sostanzialmente in base all’etnia e alla regione geografica, ha spiegato Pilar Garrido, M. D., Ph. D., che si specializza nel trattamento del cancro ai polmoni presso l’Universidad de Alcalá in Spagna.

Nelle popolazioni europee e caucasiche, le mutazioni si verificano nel 10% -15% dei pazienti con NSCLC avanzato. Ma sono presenti in quasi il 40% dei pazienti in alcuni paesi asiatici, ha detto il Dr. Garrido durante una conferenza stampa sui risultati di FLAURA alla riunione ESMO.

Gefitinib ed erlotinib sono state le prime due terapie mirate all’EGFR ad essere approvate dalla FDA per il trattamento del cancro ai polmoni. Poco dopo queste approvazioni, una serie di studi ha dimostrato che i farmaci erano efficaci solo in pazienti i cui tumori avevano specifiche mutazioni “attivanti” nel gene EGFR—cioè mutazioni che possono mantenere il gene costantemente acceso, alimentando la crescita del cancro.

Osimertinib agisce contro i tumori con le stesse mutazioni attivanti l’EGFR (note come delezioni dell’esone 19 e dell’esone 21 L858R) mirate agli altri farmaci mirati all’EGFR. Tuttavia, è stato anche progettato per colpire specificamente le cellule tumorali con una mutazione EGFR nota come T790M, che ha dimostrato di causare resistenza alle terapie mirate all’EGFR di prima generazione.Horn, osimertinib sembra anche essere più efficace di altri inibitori dell’EGFR nel cancro del polmone che si è diffuso al sistema nervoso centrale (SNC), principalmente al cervello. “Per molti pazienti, il primo sito di progressione può essere il SNC”, ha detto.

Primo trial per mostrare una migliore sopravvivenza globale

L’approvazione FDA 2018 per osimertinib non è stata la prima. È stato inizialmente approvato nel 2015 per l’uso in alcune persone con NSCLC il cui cancro è tornato dopo aver ricevuto una delle altre terapie mirate all’EGFR. Lo studio FLAURA è stato avviato per determinare se osimertinib fosse più efficace come trattamento iniziale rispetto agli inibitori dell’EGFR di prima generazione.

Più di 550 pazienti sono stati arruolati nello studio, finanziato da AstraZeneca, il produttore di osimertinib. Tutti i pazienti nello studio avevano NSCLC avanzato di nuova diagnosi con mutazioni attivanti l’EGFR e sono stati assegnati in modo casuale a ricevere osimertinib o la scelta del medico di gefitinib o erlotinib.

Tra i partecipanti al gruppo trattato con osimertinib, la sopravvivenza globale mediana è stata di 38,6 mesi, rispetto ai 31,8 mesi del gruppo trattato con erlotinib/gefitinib. Tre anni dopo l’inizio del trattamento, il 28% dei pazienti assegnati a osimertinib stava ancora assumendo il farmaco—il che significa che il loro cancro stava ancora rispondendo ad esso—rispetto a circa il 9% dei pazienti nel gruppo gefitinib/erlotinib.

Riflettendo l’aggressività del NSCLC avanzato, il 30% dei pazienti nello studio il cui cancro è progredito non ha subito ulteriori trattamenti con un’altra terapia, il più delle volte perché sono morti rapidamente dopo che il loro cancro è progredito.

Tuttavia, per quelli del gruppo di controllo che potevano ricevere un altro trattamento dopo che il loro cancro progrediva, quasi la metà ha ricevuto osimertinib, spesso indicato come trattamento “crossover”.”

La sopravvivenza mediana di quasi 32 mesi nel gruppo erlotinib / gefitinib” è tra i più alti riportati ” per i pazienti inizialmente trattati con uno di questi farmaci, ha osservato il Dr. Ramalingam, che ha attribuito al gran numero di questi pazienti che hanno continuato a ricevere osimertinib.

Dato l’alto tasso di crossover, è particolarmente degno di nota che osimertinib è stato in grado di produrre un miglioramento della sopravvivenza globale, ha detto.

I tassi di effetti indesiderati gravi erano simili tra i due gruppi di trattamento. Più pazienti trattati con osimertinib hanno avuto problemi cardiaci, incluso un problema chiamato prolungamento del QT che può causare problemi al ritmo cardiaco. L’infiammazione dei polmoni, o polmonite, un problema osservato in precedenti studi con osimertinib, si è verificato solo in pochi pazienti.

Un totale del 15% dei pazienti nel gruppo osimertinib ha smesso di assumere il farmaco a causa di effetti collaterali, rispetto al 18% nel gruppo erlotinib/gefitinib.Horn ha detto, i pazienti tollerano osimertinib abbastanza bene e hanno meno probabilità di sperimentare effetti collaterali come gravi eruzioni cutanee e diarrea comunemente osservati con gli altri farmaci mirati all’EGFR.

L’importanza dei test molecolari

Il miglioramento della sopravvivenza osservato con osimertinib, combinato con la sua relativa sicurezza, “è una buona notizia per i pazienti”, ha detto il dottor Garrido.

Ha sottolineato, tuttavia, che l’uso dei test molecolari da parte dei medici per identificare i pazienti candidati a una terapia mirata è ancora carente. Tale test è stato ostacolato in parte da ciò che viene spesso definito nichilismo terapeutico—cioè, la convinzione che il test non produrrà alcun beneficio per i pazienti.

Anche se questo nichilismo si è placato un po ‘ tra i medici che curano il cancro ai polmoni, ha detto il dottor Ramalingam, esiste ancora. “Solo un sottoinsieme di pazienti sta ottenendo test.”

Nei casi in cui viene eseguito il test, ma c’è un ritardo nell’ottenere i risultati, i medici spesso inizieranno a dare altri trattamenti, ha detto il dottor Horn. Sempre più spesso, questo trattamento è la chemioterapia combinata con inibitori del checkpoint immunitario.

Sebbene questi farmaci immunoterapici possano essere efficaci nelle persone con cancro polmonare avanzato, ha aggiunto, raramente funzionano nei tumori che hanno mutazioni EGFR. Anche gli inibitori del checkpoint aumentano notevolmente il rischio di polmonite, ha continuato, quindi una volta che vengono dati, l’opportunità di usare osimertinib può essere persa.

” Quindi se senti di dover iniziare la terapia, inizia con la chemio e tralascia l’immunoterapia finché non conosci lo stato molecolare del paziente”, ha detto.

Un messaggio critico per i medici che trattano pazienti con cancro polmonare avanzato, ha sottolineato, è che devono ordinare test molecolari “e attendere il risultato fino a quando non si inizia la terapia.”