La Pachygyria è causata da una rottura del processo di migrazione neuronale fetale a causa di influenze genetiche o possibilmente ambientali. La corteccia cerebrale interessata avrà in genere solo quattro strati sviluppati invece dei normali sei. Uno dei tipi più noti e più comuni di disturbi della migrazione neuronale è la lissencefalia, una malformazione corticale diffusa relativa direttamente all’agiria e alla pachigiria. La migrazione neuronale incompleta durante lo sviluppo cerebrale fetale precoce è il precursore della lissencefalia.Se i neuroni seguono una migrazione anomala durante lo sviluppo possibili malformazioni corticali includono lissencefalia classica (come detto sopra) e eterotopia banda sottocorticale con uno spettro banda agyria-pachygyria.

Migrazione neuronale normalemodifica

La migrazione neuronale normale comporta lo sviluppo di sei strati corticali, ognuno dei quali svolge funzioni distinte.

Lo sviluppo cerebrale normale avviene in tre fasi dinamiche e sovrapposte:

• primo stadio: le cellule staminali proliferare e differenziarsi in neuroni e cellule gliali entro il proencefalo e ventricolari e subventricolare zone di rivestimento della cavità cerebrale;
• negli esseri umani, questa fase può durare da gestazionale settimane 5-6 per 16-20;
• seconda fase: la migrazione di distanza dall’origine in una radiale di moda lungo la gliali fibre dalla regione periventricolare del eminenza ganglionica verso la superficie pial;
  • le generazioni stabilirsi in un pattern all’interno della placca corticale durante questa fase;
  • negli esseri umani, questa fase può durare da gestazionale settimane 6-7 per 20-24;
• terza fase: apoptosi e sinaptogenesi all’interno dei sei strati corticali per sviluppare una corretta organizzazione corticale;
  • nell’uomo questa fase dura dalla settimana gestazionale 16 fino a molto tempo dopo la nascita.

La maggior parte dei tipi di migrazione neuronale incompleta alla corteccia si verificano durante il terzo e il quarto mese gestazionale. La migrazione anormale dei neuroni li induce a non raggiungere le loro destinazioni finali corrette, che provoca il fallimento del sulci e del gyri per formare.

Lo stadio dello sviluppo corticale in cui viene arrestata la migrazione è direttamente correlato al livello di malposizione strutturale.

Uno degli stadi più critici nello sviluppo del cervello è quando i neuroni post-mitotici migrano dalla zona ventricolare per formare la piastra corticale. La migrazione arrestata verso l’ultima parte dello sviluppo di solito limita la posizione anormale delle cellule al livello della corteccia.

Disturbo della migrazione neuronale causato da mutazioni genetichemodifica

Diverse mutazioni genetiche sono state isolate e collegate a malformazioni specifiche della corteccia cerebrale. I geni indicati per causare lissencefalia includono entrambi i geni autosomici e X-linked. Di seguito, le mutazioni dei geni LIS1 o DCX sono discusse in quanto sono più comunemente legate a disturbi della migrazione neuronale tra cui lissencefalia-pachigiria e eterotopia a banda subcorticale.

LIS1Edit

LIS1 è responsabile della forma autosomica della lissencefalia. Le mutazioni del gene LIS1 sono associate a circa l ‘ 80% delle persone affette da lissencefalia.LIS1 è stato il primo gene di migrazione neuronale umano ad essere clonato. È responsabile della codifica della subunità alfa dell’isoforma Ib intracellulare del fattore di attivazione piastrinica acetilidrolasi. Si trova sul cromosoma 17p13.3 e ha 11 esoni con una regione codificante di 1233bp. La proteina LIS1 sembra interagire con la tubulina per sopprimere la dinamica dei microtubuli. La proteina è altamente conservata e gli studi hanno dimostrato che partecipa alla nucleocinesi citoplasmatica mediata dalla dineina, alla traslocazione somale, alla motilità cellulare, alla mitosi e alla segregazione cromosomica. LIS1 codifica per una proteina 45kDa chiamata PAFAH1B1 che contiene sette ripetizioni WD40 necessarie per una corretta migrazione neuronale. Il gene LIS1 codifica per una proteina simile alla subunità β delle proteine G responsabili della degradazione del fattore di attivazione delle piastrine lipidiche bioattive (PAF). Questo porta a teorie che LIS1 potrebbe esercitare il suo effetto sulla migrazione attraverso microtubuli. Concentrazioni specifiche di PAF possono essere necessarie per una migrazione neuronale ottimale influenzando le proprietà di adesione della morfologia cellulare. Gli studi hanno dimostrato che l’aggiunta di PAF o l’inibizione del fattore di attivazione piastrinica acetilidrolasi (PAF-AH) diminuisce la migrazione delle cellule cerebellari in vitro. L’aggiunta di PAF alle cellule dell’ippocampo ha mostrato il collasso del cono di crescita e la retrazione del neurite. LIS1 knockout i topi omozigoti nulli muoiono durante l’embriogenesi e i topi eterozigoti sopravvivono con migrazione neuronale ritardata confermata da saggi di migrazione cellulare in vitro e in vivo.La maggior parte dei casi di lissencefalia sono associati a delezioni di mutazioni del gene LIS1 e i risultati sono solitamente più gravi nelle regioni cerebrali posteriori.

Uno studio ha mostrato che di un gruppo isolato di pazienti con lissencefalia, il 40% è risultato da una delezione di LIS1 e un altro 25% è risultato da una mutazione intragenica del gene. I pazienti con mutazioni missense tendono ad avere sintomi meno gravi, pachigiria e rari casi di eterotopia a banda subcorticale. Le mutazioni troncate (accorciate) di LIS1 tendono a causare grave lissencefalia.

DoublecortinEdit

Le mutazioni di Doublecortin (DCX o XLIS) sono responsabili di disturbi legati all’X. Mentre le mutazioni LIS1 tendono a causare gravi malformazioni nel cervello posteriore, le mutazioni DCX concentrano gran parte della loro distruzione sulle malformazioni anteriori e sono collegate alla lissencefalia nei maschi e alle eterotopie a banda subcorticale nelle femmine. Le donne con mutazioni DCX tendono ad avere un’eterotopia e una pachigiria a banda subcorticale predominante anteriormente. DCX è stato il primo gene noto che causa la lissencefalia legata all’X e l’eterotopia della banda sottocorticale. Si trova sul cromosoma Xq22. 3-q23 e ha nove esoni che codificano per 360 proteine. DCX è espresso esclusivamente nel cervello fetale.

La paralisi cerebrale spastica è di gran lunga il tipo più comune, che si verifica nel 70% – 80% di tutti i casi. Inoltre, la CP spastica accompagna uno degli altri tipi nel 30% di tutti i casi. Le persone con questo tipo sono ipertoniche e hanno una condizione neuromuscolare derivante da danni al tratto corticospinale o alla corteccia motoria che influisce sulla capacità del sistema nervoso di ricevere acido gamma amminico butirrico nell’area interessata dalla disabilità.La CP spastica è ulteriormente classificata dalla topografia dipendente dalla regione del corpo interessato; questi includono:

emiplegia spastica (un lato è interessato). Generalmente, la lesione ai muscoli-nervi controllati dal lato sinistro del cervello causerà un deficit del corpo destro e viceversa. In genere, le persone che hanno emiplegia spastica sono le più ambulatoriali, anche se generalmente hanno equino dinamico sul lato interessato e sono principalmente prescritte ortesi caviglia-piede per prevenire detto equino.Diplegia spastica (gli arti inferiori sono colpiti con poca o nessuna spasticità della parte superiore del corpo). La forma più comune delle forme spastiche. La maggior parte delle persone con diplegia spastica sono completamente ambulatoriali e hanno un’andatura a forbice. Ginocchia e fianchi flessi a vari gradi sono comuni. Possono essere presenti anche problemi all’anca, dislocazioni e in tre quarti dei diplegici spastici, anche lo strabismo (occhi incrociati). Inoltre, questi individui sono spesso miopi. L’intelligenza di una persona con diplegia spastica non è influenzata dalla condizione.Tetraplegia spastica (tutti e quattro gli arti colpiti allo stesso modo). Le persone con tetraplegia spastica hanno meno probabilità di essere in grado di camminare, o se possono, di voler camminare, perché i loro muscoli sono troppo stretti ed è troppo sforzo per farlo. Alcuni bambini con tetraplegia hanno anche tremori emiparetici, uno scuotimento incontrollabile che colpisce gli arti su un lato del corpo e compromette il normale movimento.Occasionalmente, termini come monoplegia, paraplegia, triplegia e pentaplegia possono anche essere usati per riferirsi a manifestazioni specifiche della spasticità.