La resistenza a palbociclibEdit

L’approvazione FDA ed EM per palbociclib dipende dai risultati degli studi clinici relativi alla sopravvivenza libera da progressione (PFS). Tuttavia, sebbene i dati si siano dimostrati promettenti (uno studio aveva valori di p molto vicini alla soglia di significatività che, con ulteriori studi clinici, dovrebbe essere in grado di dimostrare la significatività statistica), attualmente non vi è ancora alcun miglioramento significativo dimostrato nella sopravvivenza globale (OS) nell’assunzione di palbociclib. Ad esempio, nello studio PALOMA-2, oltre il 70% dei pazienti trattati con palbociclib e letrozolo è progredito di 40 mesi. Ciò ha infine impedito l’assorbimento globale del farmaco in tutto il mondo, in quanto le analisi economiche sanitarie non hanno rilevato che palbociclib sia un farmaco economico.

De novo resistanceEdit

La ricerca ha trovato la resistenza de novo contro palbociclib per implicare una varietà di obiettivi sia a monte che a valle del percorso CDK4 / 6 a Rb. Gli studi hanno dimostrato che la sovraespressione del fattore di trascrizione E2F2 è in grado di promuovere la resistenza all’inibizione di CDK4/6 più della sola perdita di Rb (l’obiettivo diretto a valle di CDK4/6). È stato anche notato che palbociclib è meno efficace nei pazienti in cui le cellule del cancro al seno sovraesprimono la ciclina E1 o E2 e Brk (chinasi correlata al tumore al seno). Brk è una chinasi intracellulare che è sovraespressa nel 60% dei tumori al seno e la cui amplificazione porta ad un aumento della fosforilazione di Y88 della proteina p27, nonché aumenta l’attività della ciclina D e CDK4, rendendo così le cellule tumorali più resistenti a palbociclib.

Un recente studio ha anche scoperto che le mutazioni in un percorso completamente estraneo all’asse CDK4 / 6-Rb sono anche implicate nella resistenza a palbociclib. La perdita del soppressore tumorale FAT1 è stata trovata per promuovere la resistenza agli inibitori CDK4/6 attraverso la via dell’ippopotamo, una via di segnalazione nota per funzionare come soppressore tumorale. In precedenza, FAT1 è stato notato come un presunto soppressore del tumore e oncogene, anche se mai prima esplicitamente legato alla resistenza. Il team ha scoperto che le cellule soppresse da FAT1 richiedevano dosi significativamente più elevate di inibitori CDK4 / 6 al fine di bloccare la proliferazione delle cellule di cancro al seno in vivo.

Resistenza dovuta alla terapia endocrinamodifica

Palbociclib è attualmente indicato nelle cellule di carcinoma mammario HR+, HER2 – metastatico. Poiché l’inibizione CDK4/6 agisce direttamente a valle degli obiettivi di terapia endocrina, è motivo di sostenere che forse potrebbe esserci resistenza alla terapia incrociata come risultato della progressione del paziente sulla terapia ormonale. In generale, tuttavia, la ricerca ha scoperto che i tumori resistenti al sistema endocrino sono in grado di mantenere la sensibilità all’inibizione CDK4/6, con particolare successo testimoniato con pazienti sottoposti a terapia combinata di palbociclib con terapia endocrina. Ad esempio, lo studio PALOMA-3 che ha studiato il beneficio di palbociclib e fulvestrant vs. fulvestrant da solo ha rilevato che il precedente regime di trattamento ha migliorato la PFS sia nei pazienti con mutazione ESR1 che in quelli con ctDNA wildtype ESR1. Tali risultati indicano che gli inibitori CDK4 / 6 sono efficaci indipendentemente dallo stato di mutazione ESR1, un marker che altrimenti segnerebbe un paziente come resistente al sistema endocrino.

Inoltre, in realtà è suggerito che alcune manifestazioni di resistenza alla terapia endocrina possano effettivamente sensibilizzare ulteriormente il cancro al seno agli inibitori CDK4 / 6. Ad esempio, le carenze nella riparazione della mancata corrispondenza causate dalla mutazione MutL nel cancro al seno ER+ evitano l’inibizione mediata da CHK2 di CDK4, portando così alla resistenza endocrina. Gli inibitori di CDK4/6, tuttavia, hanno dimostrato di essere altamente efficaci nelle cellule tumorali mammarie ER+ MUTL-difettose, e MutL ha un potenziale come biomarcatore per identificare pazienti altamente adatti al trattamento con inibitori di CDK4 / 6.

Altri meccanismi di resistenzamodifica

È interessante notare che i ricercatori del Dana Farber Institute hanno scoperto che le cellule di cancro al seno che hanno sviluppato resistenza a palbociclib erano in grado di diventare resensibilizzate al farmaco dopo una “vacanza di trattamento”di sette giorni. Gli scienziati hanno collegato lo sviluppo iniziale della resistenza ad un aumento dell’espressione di CDK6 (ma non CDK4, l’altro obiettivo di palbociclib), con il meccanismo specifico di upregulation CDK6 originato dalla soppressione della via TGF-β attraverso il microRNA miR-432-5p. Gli scienziati hanno fatto questa scoperta dopo aver notato che, in laboratorio, tutte le cellule di cancro al seno nel piatto sono state trovate per acquisire resistenza in un momento simile, un fenomeno contrario ai modelli classici di acquisizione di resistenza in cui una o due cellule diventano resistenti e quindi si espandono per comprendere più del tumore mentre si dividono. Queste cellule palbociclib-resistenza sono stati anche notato per non contenere una particolare mutazione, ma piuttosto è diventato resistente via e ha continuato a diffondere questa resistenza alle cellule vicine tramite esosomi. Mentre il meccanismo specifico alla base di questa resistenza non è stato ancora chiarito, apre una strada per ulteriori ricerche su un metodo completamente nuovo attraverso il quale le cellule tumorali acquisiscono resistenza. D’altra parte, questo suggerisce anche che forse i pazienti che apparentemente progrediscono su palbociclib potrebbero forse beneficiare di un trattamento a più lungo termine dopo una vacanza di trattamento più breve in cui i loro tumori vengono “resettati”.

Esistono vari mezzi attraverso i quali le cellule tumorali diventano resistenti a palbociclib, con questi meccanismi di resistenza che coinvolgono più bersagli e processi lungo tutto il percorso su cui opera palbociclib. Ricerche precedenti stimano che le cellule del cancro al seno mostrino adattamento contro palbociclib già 72 ore dopo il trattamento. La prova di ciò è stata “dimostrata essere mediata dall’attivazione non canonica dei complessi ciclina D1/CDK2, che a sua volta ha indotto un recupero dell’espressione della ciclina E2 e dell’ingresso della fase S nonostante l’inibizione CDK4/6” a monte di questi due obiettivi. Inoltre, si stima che circa il 10% dei pazienti avrà una resistenza primaria agli inibitori CDK4/6 (resistente prima di qualsiasi terapia con questi farmaci). Ad esempio, i pazienti che mostrano evidenza di perdita funzionale di Rb al basale non sono suscettibili di trarre beneficio dall’inibizione di CDK4/6, né i pazienti che mostrano evidenza al basale di aumento dell’espressione della ciclina E1 o di un elevato rapporto CCNE1/RB.