Nei 9 mesi trascorsi da quando paliperidone a rilascio prolungato è stato approvato dalla FDA per la schizofrenia, sono stati pubblicati i 3 studi cardine acuti a supporto della sua approvazione.1-3 Si uniscono a una manciata di analisi post hoc di questo antipsicotico di seconda generazione (SGA) nei sottogruppi di schizofrenia, inclusi pazienti di età superiore ai 65 anni, pazienti con diagnosi recente e quelli con sintomi negativi predominanti.

Questo articolo discute le prove e i probabili benefici clinici e gli effetti avversi di paliperidone ER, con particolare attenzione alla sua:

• farmacodinamica e farmacocinetica
• potenziale efficacia nella schizofrenia e per pazienti e sintomi specifici
• sicurezza e tollerabilità.

Come agisce paliperidone ER?

Paliperidone ER è stato approvato per il trattamento della schizofrenia nel dicembre 2006 sulla base di tre studi di 6 settimane, randomizzati, controllati con placebo. Paliperidone ER è il metabolita attivo di risperidone (9-OH risperidone) somministrato in una formulazione a rilascio prolungato una volta al giorno (Tabella 1).

Farmacodinamica. Simile al risperidone, paliperidone ER ha un’elevata affinità di legame per i recettori della dopamina (D2) e della serotonina (5-HT2A), con un’affinità aggiuntiva per i recettori istaminici (H1) e adrenergici (alfa1 e alfa2) ma non per i recettori muscarinici-colinergici.

Farmacocinetica. Dopo somministrazione orale, il farmaco è ampiamente e rapidamente distribuito. L’emivita terminale del farmaco è di circa 23 ore e la concentrazione allo steady-state viene raggiunta in 4-5 giorni.4,5

Circa il 60% del farmaco viene eliminato per via renale e l ‘ 11% viene eliminato nelle feci invariato, con un metabolismo epatico molto limitato.6 Di conseguenza, paliperidone ER sembra mancare di proprietà che inducono o inibiscono l’enzima e non influenza sostanzialmente i farmaci che subiscono il metabolismo del citocromo P-450 nel fegato.

Così paliperidone ER—se confrontato con risperidone e altri antipsicotici che vengono metabolizzati principalmente nel fegato—è meno probabile che sia coinvolto nelle interazioni epatiche farmaco-farmaco o farmaco-malattia. Tuttavia, alcuni farmaci che possono indurre gli enzimi CYP-450—come la carbamazepina-possono influenzare il metabolismo di paliperidone.7

Paliperidone ha un sistema di somministrazione orale osmotico a rilascio controllato (OROS®) per la somministrazione costante di farmaci in 24 ore8 (Tabella 2).1-3 La compressa è costituita da un nucleo tri-strato osmoticamente attivo circondato da una membrana semipermeabile. Quando la compressa viene ingerita, la membrana controlla il tasso di acqua che raggiunge il nucleo della compressa, che determina il tasso di somministrazione del farmaco.6 Il risultato è una minore variazione tra le concentrazioni di picco e di valle del farmaco, rispetto alle formulazioni a rilascio immediato.

Table 1

How paliperidone ER compares with risperidone

Tabella 2

Paliperidone ER caratteristiche cliniche

antipsicotico di Seconda generazione approvato per la schizofrenia

9-OH metabolita attivo di risperidone

Osmotica a rilascio controllato fornisce il sistema di steady-state di consegna di droga nel corso di 24 ore

Terminale di half-life (tempo per il 50% del farmaco è eliminato dal corpo) ~23 ore

Disponibile in 3 mg, 6 mg, 9 mg compresse; dose iniziale raccomandata è di 6 mg/d, etichettati e intervallo di dose da 3 a 12 mg/d

Escreto principalmente per via renale; dose massima raccomandata per i pazienti con oderate di grave insufficienza renale è di 3 mg/d

Fonte: Riferimenti 1-3

l’uso Clinico

Paliperidone ER offre potenziali benefici terapeutici nel trattamento di pazienti di schizofrenia, anche se non senza il rischio di eventi avversi quali sintomi extrapiramidali (EPS) (Tabella 3).1-3

Selezione del paziente. A causa della sua formulazione a lento rilascio e delle concentrazioni plasmatiche relativamente stabili, paliperidone ER potrebbe essere utile per i pazienti che sono altamente sensibili agli effetti collaterali degli antipsicotici. In particolare, paliperidone ER potrebbe essere ideale per i pazienti che rispondono ma non tollerano risperidone.

Paliperidone ER sembra essere sicuro nei pazienti con malattia epatica. La sua escrezione renale primaria dovrebbe ridurre al minimo il rischio di interazioni farmacologiche epatiche in pazienti che assumono più farmaci.

Dosaggio e titolazione. Per il trattamento della schizofrenia, la dose iniziale suggerita di paliperidone ER è di 6 mg / die assunta al mattino. Nei 3 studi registrativi, 6 mg è stata la dose più bassa a mostrare un’ampia efficacia con eventi avversi minimi.9

Per molti pazienti, la dose iniziale di 6 mg sarà la dose terapeutica. Quando necessario, la dose può essere aumentata in incrementi di 3 mg ogni 1-2 settimane fino ad un massimo di 12 mg / die (negli studi clinici è stata utilizzata una dose di 15 mg, ma gli effetti avversi hanno superato i benefici). Dosi massime più basse sono raccomandate per i pazienti con insufficienza renale:

• 6 mg/die per i pazienti con clearance della creatinina da ≥50 a
• 3 mg/die per i pazienti con clearance della creatinina da 10 a 10

Negli studi registrativi, le differenze nell ‘ emivita terminale di eliminazione tra pazienti con compromissione epatica e pazienti sani sono state minime (26,5 ore vs 23,6 ore, rispettivamente). I livelli di paliperidone non legato erano leggermente più bassi nei pazienti con compromissione epatica11, ma non abbastanza bassi da raccomandare un aggiustamento della dose.

Sicurezza e tollerabilità. I dati aggregati dei 3 studi indicano che gli eventi avversi (AEs) si sono verificati durante il trattamento nel 66% -77% dei pazienti trattati con paliperidone ER vs 66% nei gruppi placebo. Le EA più comuni erano mal di testa (da 11% a 18%), insonnia (da 4% a 12%) e ansia (da 6% a 9%).9