Abstract

Sfondo: Paliperidone è approvato dalla FDA per la schizofrenia di età compresa tra 12-17. Tuttavia, il portafoglio farmacologico, l’estrapolazione dagli studi sugli adulti e il lungo track record del farmaco genitore, risperidone nella popolazione psichiatrica infantile/adolescenziale (CAP) potrebbero espandere il suo potenziale terapeutico. Metodo: EMBASE, Ovid MEDLINE, PubMed, Scopus, Web of Science e Cochrane Database di revisioni sistemiche sono stati ricercati per tutti gli studi rilevanti sull’utilizzo di paliperidone nella psichiatria infantile fino a febbraio 2019. Risultati: La base di prove solide supporta il suo uso nella schizofrenia precoce, nel disturbo bipolare giovanile e nello spettro autistico. Un minimo di prove supporta il suo uso nella sindrome di Tourette e come adiuventia nel disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD). Conclusione: Paliperidone ha una certa superiorità dinamica e cinetica al risperidone della droga del genitore. Tuttavia, studi rigorosi più ampi definirebbero il vero posto del paliperidone antipsicotico atipico nella psichiatria infantile e adolescenziale. Fino ad allora, risperidone con la sua lunga esperienza nella popolazione CAP rimarrebbe però una prima opzione.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Introduzione

Paliperidone è approvato dalla FDA per la schizofrenia di età compresa tra 12 e 17 anni. Tuttavia, il portafoglio farmacologico, la downextension dagli studi sugli adulti e la lunga esperienza di utilizzo del farmaco genitore, risperidone nella popolazione psichiatrica infantile/adolescenziale (CAP) potrebbero espandere il suo potenziale terapeutico in questa popolazione. Qui, abbiamo fatto luce sulla farmacologia di paliperidone seguita da una discussione di tali indicazioni off-label mentre esaminiamo le prove esistenti dalla letteratura. L’uso di paliperidone palmitato, la forma antipsicotica iniettabile a lunga durata d’azione (LAIA), sarebbe brevemente discusso come germano alla popolazione di CAPPUCCIO.

Questi usi includono tra l’altro, disturbo bipolare giovanile dell’umore, disturbi comportamentali dirompenti, disturbo dello spettro autistico (ASD) e sindrome di Tourette (TS).

Paliperidone Farmacologia

Paliperidone , 9-idrossirisperidone, è un antipsicotico atipico, un antagonista della serotonina (5HT2A) dopamina (D2) e il metabolita attivo del risperidone ad alta potenza. Ha anche antagonismo 5HT7 che potrebbe conferire alcune azioni antidepressive. È vantaggioso data la tecnica del sistema di erogazione orale a rilascio osmotico controllato che facilita il dosaggio una volta al giorno, lo steady-state rapido e quindi una migliore conformità. Inoltre, la mancanza di interazioni enzimatiche del citocromo CYP-450, una maggiore affinità alfa-2, una presunta minore propensione alle sindromi extrapiramidali e la disponibilità di una formulazione iniettabile a lunga durata d’azione rendono paliperidone un’opzione di trattamento molto attraente nelle psicosi e anche nei pazienti epatici. Amatniek et al. hanno condotto uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo, crossover per valutare la sicurezza e l’efficacia di paliperidone-extended release (ER) in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo e malattia epatica e hanno dimostrato che paliperidone era ben tollerato in questa sottopopolazione. Ha un’emivita di 23 h. Negli studi clinici adolescenti, l’esposizione sistematica era simile a quella negli adulti. Viene assunto indipendentemente dal cibo; l’assorbimento potrebbe essere ridotto se assunto a stomaco vuoto, però. Per coloro che pesano < 51 kg, viene dosato in un intervallo di 3-6 mg/die OD o BID e titolato q 5 giorni. Per quelli > 51 kg, viene dosato nell’intervallo 3-12 mg / die.

Insieme al risperidone, provoca la maggior parte delle sindromi extrapiramidali e l’iperprolattinemia di tutti gli antipsicotici di seconda generazione. Gopal et al. , in un’analisi post hoc di uno studio multicentrico in aperto della durata di 2 anni, ha valutato gli eventi avversi potenzialmente correlati al trattamento con prolattina (PPRL-TEAE) e la maturazione sessuale durante il trattamento a lungo termine di adolescenti con paliperidone ER. Il sesso femminile, l’età alla diagnosi (13-14 anni), le ragazze di etnia ispanica e la regione (UE e Nord America) sono stati associati a un maggiore rischio di PPRL-TEAEs; anche gli stadi di abbronzatura al basale più elevati per i peli pubici (ragazzi e ragazze) e lo sviluppo del seno (stadio 3 vs. 4 o 5) sembravano essere associati a una maggiore incidenza di PPRL-TEAEs.

Potrebbe causare un prolungamento del QTc maggiore di risperidone come mostrato da Suzuki et al..

Paliperidone nella popolazione CAP

Uno studio retrospettivo di Yektas et al. lo studio dell’uso di paliperidone in vari disturbi psichiatrici nella popolazione CAP ha mostrato che l’età media dei pazienti era di 15,8 ± 1,3 anni, con il 59,6% (n = 31) del gruppo era di sesso maschile e il 40,4% (n = 21) era di sesso femminile. Paliperidone è stato prescritto per 150 giorni medi. La dose giornaliera media mediana è stata di 7,6 mg / die (intervallo 3-12 mg/die). Le principali indicazioni per la prescrizione di paliperidone erano disturbi psicotici e disturbi bipolari (17 pazienti, 32,6%; 16 pazienti, 30,7%, rispettivamente). L’altro gruppo diagnostico più comune era disturbi del comportamento dirompente (DBDs) associati a disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), ASDs, disabilità intellettiva, disturbi della condotta o disturbi di sfida oppositivi (15 pazienti; 28,8%) disturbo tic/neurologico (4 pazienti; 7,9%). Trentacinque pazienti (67,4%) non hanno avuto una diagnosi di schizofrenia e sono stati considerati aver ricevuto questi farmaci off-label. Il dosaggio è stato notevolmente inferiore nel gruppo di pazienti con DBDs rispetto ai pazienti con disturbo bipolare o disturbi psicotici. Dei 52 pazienti trattati con paliperidone, il 53,9% dei pazienti è stato trattato contemporaneamente ad un certo punto con uno o più agenti psicotropi. Totalmente, reazioni avverse al farmaco sono state registrate in 26 (50%) pazienti: aumento di peso (n = 24), sintomi extra piramidali (n = 8) e iperprolattinemia (n= 4).

Allo stesso modo, De Cos Milas et al. hanno descritto la loro esperienza clinica con paliperidone negli adolescenti. Hanno presentato 3 maschi e 2 femmine, di età compresa tra 15 e 17 anni. Le diagnosi erano autismo, disturbo borderline di personalità, disturbo schizotipico di personalità, disturbo di personalità non altrimenti specificato e schizofrenia. La dose prescritta è stata di 3-9 mg / die e il tempo medio effettivo della durata del trattamento è di 5,8 mesi. In 4 casi, paliperidone è stato iniziato come cambiamento da altri antipsicotici. Non ci sono stati effetti avversi che hanno richiesto l’interruzione e in tutti i casi i sintomi sono migliorati.

Metodi

EMBASE, Ovid MEDLINE, PubMed, Scopus, Web of Science e Cochrane Database di revisioni sistemiche sono stati ricercati per tutti gli studi rilevanti sull’utilizzo di paliperidone nella psichiatria infantile fino a febbraio 2019.

Schizofrenia

Paliperidone è attualmente approvato per quelli di età compresa tra 12 con schizofrenia sulla base di un RCT positivo da Singh et al. . In questo studio di 6 settimane, in doppio cieco, a gruppi paralleli su 201 partecipanti di età compresa tra 12 e 17 anni, 3 dosi fisse di paliperidone ER basate sul peso sono state confrontate con placebo. Solo il trattamento medio (3-6 mg) ha determinato un miglioramento statisticamente significativo. Pertanto, si è concluso che non era necessario un dosaggio basato sul peso. Inoltre, Savitz et al. rispetto paliperidone ER e aripiprazolo in randomizzati, in doppio cieco, gruppi paralleli e non ha trovato alcuna differenza tra i gruppi.

Disturbo bipolare dell’umore

Uno studio in aperto di 8 settimane ha esaminato paliperidone in monoterapia per mania acuta, episodio misto o ipomaniacale in pazienti pediatrici (n = 15, 6-17 anni di età) con disturbi dello spettro bipolare. Alla fine del periodo di follow-up, 11 soggetti (73%) hanno completato lo studio; il trattamento con paliperidone è stato associato a una percentuale di risposta del 60% (diminuzione del 50% nella scala di valutazione Young Mania) e al 40% di remissione (YMRS <12)

Disturbo dello spettro autistico

Stigler et al. valutato l’efficacia e la tollerabilità di paliperidone per irritabilità in ASD. In questo studio prospettico in aperto di 8 settimane, 21 (84%) dei 25 soggetti con ASD (età media, 15,3 anni) sono stati considerati responder a paliperidone (dosaggio medio, 7.1 mg / die), sulla base di Clinical Global Impression(CGI)-Miglioramento e comportamento aberrante Lista di controllo-Irritabilità sottoscala.

Allo stesso modo, Kowalski et al. hanno riportato l’uso di successo di paliperidone palmitato per il trattamento di grave irritabilità in un bambino di 5 anni con autismo che non era in grado di tollerare farmaci orali.

Disturbo da deficit di attenzione e iperattività

Fernandez-Mayoralas et al. hanno condotto uno studio prospettico di 16 settimane in aperto su paliperidone in 18 pazienti (età media, 13 anni.4 anni) con grave ed eccessiva irritabilità nel contesto di disturbi dello sviluppo generalizzati o ADHD. I pazienti che avevano mostrato una risposta inadeguata al trattamento con risperidone (1,5–2 mg/die) per un periodo di trattamento di 6 mesi sono stati trattati con paliperidone alla dose di 3 mg/die. Gravità dei sintomi all’inizio dello studio e in risposta a paliperidone wsa valutato con la scala CGI e la scala di aggressione paliperidone. È stata documentata una differenza significativa tra il punteggio medio prima del trattamento e il punteggio dopo l’intervento farmacologico con paliperidone. C’è stato un notevole miglioramento clinico nel 50% dei casi, come riflesso nel CGI. La severità di comportamento aggressivo, come valutata dalla scala aperta di aggressione, è diminuita significativamente dopo il trattamento con paliperidone. paliperidone era sicuro e ben tollerato.

Sindrome di Tourette

Yamamuro et al. hanno riportato 3 casi di CAP con TS trattati con paliperidone. In 2 casi, i sintomi di TS sono stati notevolmente migliorati passando da haloperidol a paliperidone extended release, e in un altro caso, paliperidone-extended release ha mostrato un’efficacia significativa nel trattamento dei sintomi di TS come farmaco di prima linea. In tutti i casi, non sono stati rilevati effetti collaterali avversi significativi.

Paradossalmente, Fountoulakis e Panagiotidis hanno riferito sul caso di una paziente di sesso femminile, di età 22, affetta da schizofrenia, che ha sviluppato una sindrome simile a Tourette dopo il trattamento con paliperidone. I sintomi sono completamente scomparsi dopo il passaggio all’aripiprazolo.

Paliperidone Palmitato Popolazione inCAP iniettabile a lunga durata d’azione

Vi sono prove limitate per l’uso di formulazioni a lunga durata d’azione nella popolazione CAP. Un recente studio osservazionale con analisi retrospettiva delle cartelle cliniche ha mostrato che 2.6% sono stati prescritti antipsicotici iniettabili a lunga durata d’azione di seconda generazione (SG-LAIAs); le femmine (53%) hanno leggermente superato i maschi, età media di 16.3 anni, le diagnosi principali erano psicosi (70%) e disturbi del comportamento dirompente (30%); e le ragioni principali erano scarsa Le SG-LAIAs di seconda generazione utilizzate sono state aripiprazolo (40%), risperidone (36%) e paliperidone palmitato (23%). Gli autori hanno concluso che SG-LAIAs può essere un’opzione di trattamento sicura durante l’adolescenza in pazienti ricoverati con disturbi psicotici, così come con DBD. Non sono state riscontrate differenze nei punteggi di miglioramento delle scale di valutazione globale clinica tra i 3 SGA-LAIAs utilizzati, sebbene i pazienti trattati con risperidone abbiano riportato più effetti indesiderati rispetto a quelli trattati con aripiprazolo.

Di interesse correlato, Mirza et al. hanno riportato su un maschio adolescente con schizofrenia. A seguito di una scarsa conformità con i farmaci orali, è stato iniziato un regime di 4 settimane di iniezioni a lunga durata d’azione di paliperidone palmitato, con una risposta positiva iniziale. Tuttavia, 10 giorni dopo la seconda dose, il paziente ha sviluppato un grave delirio ad esordio acuto con livelli fluttuanti di coscienza. Paliperidone palmitato è stato interrotto e il paziente è stato invece sottoposto a un ciclo di iniezioni a lunga durata d’azione di zuclopenthixol decanoato con esito favorevole.

Conclusione

Questa panoramica ha gettato luce sul portafoglio farmacologico di paliperidone e sul suo potenziale terapeutico nella popolazione CAP. Paliperidone ha una certa superiorità dinamica e cinetica al risperidone della droga del genitore. La base di prove solide supporta il suo uso nella schizofrenia ad esordio precoce, bipolare giovanile e ASD. Un minimo di prove supporta il suo uso in TS e come adiuventia nell’ADHD. Questo è riassunto nella Tabella 1. Non siamo riusciti a individuare eventuali segnalazioni di uso aggiuntivo nel disturbo depressivo maggiore, disturbo ossessivo-compulsivo, disturbo da stress post-traumatico, anoressia nervosa o comportamenti borderline rilevanti per la popolazione CAP. L’uso di LAIAs, specialmente per la neuroprotezione nella popolazione CAP, sembra attraente, almeno da una prospettiva teorica. Tuttavia, questa zona è gravemente sottoricercata e a causa della scarsità di dati, è meglio non usare LAIAs nei bambini e solo con cautela off-label negli adolescenti che sono più anziani e all’interno del peso corporeo degli adulti. Sicuramente, studi rigorosi più ampi definirebbero il vero posto di paliperidone nella psicofarmacoterapia infantile e adolescenziale. Fino ad allora, risperidone con la sua lunga esperienza nella popolazione CAP rimarrebbe però una prima opzione.

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