Pazienti in studio

Un totale di 243 pazienti sono stati arruolati nella fase iniziale del trattamento (92 con iperkaliemia lieve e 151 con iperkaliemia da moderata a grave) in siti nell’Europa orientale (24 siti), nell’Unione europea (21) e negli Stati Uniti (14). Tutti i pazienti hanno ricevuto almeno una dose di patiromer; 24 pazienti (10%) hanno interrotto prematuramente questa fase (Fig. S1 nell’appendice supplementare).

Dei 219 pazienti che hanno completato la fase iniziale di trattamento, 109 non erano idonei a entrare nella fase di sospensione randomizzata e 3 hanno rifiutato un’ulteriore partecipazione allo studio. La ragione più comune per l’ineleggibilità era un livello basale di potassio inferiore a 5,5 mmol per litro, misurato in un laboratorio centrale (97 pazienti ). Otto pazienti (3 con iperkaliemia lieve e 5 con iperkaliemia da moderata a grave) non erano idonei alla randomizzazione nella fase di sospensione randomizzata esclusivamente sulla base di un livello di potassio sierico che non era nell’intervallo di controllo alla settimana 4 (Fig. S1 nell’appendice supplementare). Un totale di 107 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a continuare il trattamento con patiromer (55 pazienti) o a passare al placebo (52 pazienti). Tutti questi pazienti hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio. Dieci pazienti (18%) nel gruppo patiromer e 22 (42%) nel gruppo placebo hanno interrotto prematuramente la fase di sospensione randomizzata; le ragioni più comuni per la sospensione sono stati elevati livelli di potassio che soddisfacevano i criteri di sospensione prespecificati (2 pazienti nel gruppo patiromer e 16 nel gruppo placebo) e livelli di potassio inferiori a 3.8 mmol per litro (3 pazienti nel gruppo patiromer e 1 nel gruppo placebo).

Tabella 1.Tabella 1. Caratteristiche demografiche e cliniche al basale.

La maggior parte dei pazienti nella popolazione in studio erano uomini e la maggior parte erano bianchi; l’età media (±DS) al basale era di 64,2±10,5 anni (Tabella 1). Complessivamente, il 46% dei pazienti aveva una malattia renale cronica di stadio 3 e circa il 45% aveva una malattia di stadio 4; il 9% dei pazienti aveva una malattia renale cronica di stadio 2 sulla base di misurazioni ottenute presso il laboratorio centrale, ma era stato incluso nello studio perché aveva soddisfatto i criteri di ingresso sulla base di misurazioni ottenute presso laboratori locali. Un totale del 97% dei pazienti aveva ipertensione; il 57% aveva diabete di tipo 2, il 42% aveva insufficienza cardiaca e il 25% aveva avuto un infarto miocardico. Tutti i pazienti ricevevano almeno un inibitore del RAAS al basale. L’uso di diuretici non inibitori di RAAS è stato riportato nel 54% dei pazienti. Il livello medio di potassio sierico al basale era di 5,6±0.5 mmol per litro (5,3±0,6 mmol per litro nei pazienti con iperkaliemia lieve e 5,7±0,4 mmol per litro in quelli con iperkaliemia da moderata a grave). Le caratteristiche basali erano simili nei due gruppi di dosaggio nella fase iniziale di trattamento (Tabella S4 nell’appendice supplementare), e le caratteristiche dei pazienti nei gruppi patiromer e placebo nella fase di sospensione randomizzata erano bilanciate al basale (Tabella 1 e Tabella S5 nell’Appendice supplementare).

Risultati di efficacia per la fase iniziale del trattamento

Figura 1.Figura 1. Livelli sierici di potassio nel tempo durante la fase iniziale del trattamento. I valori

sono i valori medi osservati misurati in un laboratorio centrale. Durante le 4 settimane di iniziale fase di trattamento, tutti i pazienti hanno ricevuto il trattamento con patiromer; i pazienti con un livello di potassio di 5.1 a meno di 5.5 mmol per litro (lieve iperkaliemia) ha ricevuto 4.2 g di patiromer due volte al giorno, e quelli con un livello di potassio di 5.5 a meno di 6.5 mmol per litro (da moderata a grave iperkaliemia) ha ricevuto 8.4 g di patiromer due volte al giorno. I bar indicano errori standard. I punti dati sono sfalsati per renderli più leggibili.

La variazione media (±SE) dei livelli sierici di potassio dal basale alla settimana 4 (nei 237 pazienti con almeno una misurazione del potassio sierico ad una visita programmata dopo il giorno 3) è stata di -1,01±0,03 mmol per litro (intervallo di confidenza al 95%, da -1,07 a -0,95; P< 0,001). Il cambiamento nei pazienti con iperkaliemia lieve era -0,65±0,05 mmol per litro (95% CI, da -0,74 a -0,55) e il cambiamento in quelli con iperkaliemia da moderata a grave era -1,23±0,04 mmol per litro (95% CI, da -1,31 a -1,16). La figura 1 mostra i livelli medi di potassio sierico osservati nel tempo. I risultati delle analisi dei sottogruppi del punto finale primario di efficacia sono mostrati in Fig. S2 nell’appendice supplementare e i risultati delle analisi di sensibilità sono riportati nella Tabella S6 nell’appendice supplementare.

La proporzione stimata di pazienti con livelli sierici di potassio nell’intervallo target (da 3,8 a< 5,1 mmol per litro) alla settimana 4 era del 76% (95% CI, da 70 a 81), con risultati simili nei pazienti con iperkaliemia lieve (74% ) e in quelli con iperkaliemia da moderata a grave (77% ). Un totale di 59 pazienti (24%) non aveva livelli sierici di potassio nell ‘ intervallo target alla settimana 4. Di questi 59 pazienti, 24 si sono ritirati precocemente dallo studio e non hanno completato la settimana 4, 8 hanno avuto un livello di potassio sierico inferiore a 3,8 mmol per litro alla settimana 4 e 27 hanno completato la fase con livelli di potassio sierico di 5,1 mmol per litro o superiore. Di questi 27 pazienti, solo 3 (1%) non hanno mai avuto un valore di potassio sierico inferiore a 5,1 mmol per litro durante la fase iniziale del trattamento (Fig. S3 nell’appendice supplementare).

La dose giornaliera media di patiromer durante la fase iniziale di trattamento è stata di 12,8 g nei pazienti con iperkaliemia lieve e di 21,4 g nei pazienti con iperkaliemia da moderata a grave, con un numero medio simile di aggiustamenti della dose nei due gruppi (0,8 e 0,9, rispettivamente). Dei 147 pazienti che hanno richiesto un aggiustamento della dose, 91 (62%) hanno richiesto un solo aggiustamento. Gli aggiustamenti della dose sono stati fatti più spesso alla visita di 3 giorni (per il 33% dei pazienti che hanno richiesto un aggiustamento della dose) e alla visita di 1 settimana (per il 25%).

Risultati di Efficacia per l’Randomizzati fasi di Ritiro

All’inizio del randomizzati fasi di ritiro, che ha incluso i pazienti in cui il livello di potassio nel siero era stato ben controllato, mentre stavano ricevendo patiromer in fase di trattamento iniziale, la media del livello di potassio è stato 4.45 mmol per litro nel gruppo che è stato assegnato in modo casuale a placebo (52 pazienti) e 4.49 mmol per litro nel gruppo che è stato assegnato in modo casuale a continuare patiromer trattamento (55 pazienti). La variazione mediana stimata nel livello di potassio dall’inizio della fase di sospensione randomizzata alla settimana 4 della fase è stata di 0,72 mmol per litro nel gruppo placebo e di 0 mmol per litro nel gruppo patiromer, per una differenza tra i gruppi di 0,72 mmol per litro (IC al 95%, da 0,46 a 0,99; P<0,001).

Figura 2.Figura 2. Prima ricorrenza di iperkaliemia durante la fase di ritiro randomizzato.

Mostrato è il tempo alla prima occorrenza di un livello di potassio sierico di 5,5 mmol per litro o superiore (Pannello A) e di 5.1 mmol per litro o superiore (Pannello B) tra i pazienti che sono stati assegnati in modo casuale a continuare il trattamento con patiromer e quelli che sono stati assegnati a passare al placebo per la fase di sospensione randomizzata. Il basale si riferisce alla settimana 0 della fase di sospensione randomizzata (settimana 4 dello studio). La dose del farmaco in studio doveva essere mantenuta stabile (cioè non aggiustata) e le dosi degli inibitori del sistema renina–angiotensina–aldosterone (RAAS) non dovevano essere modificate durante le prime 4 settimane della fase di sospensione randomizzata al fine di facilitare l’interpretazione del punto finale primario in questa fase. Dopo la settimana 4 della fase di sospensione randomizzata, è stato consentito un aumento della dose di patiromer al primo verificarsi di un livello di potassio sierico di 5,1 mmol per litro o superiore.

Figura 3.Figura 3. End Point di efficacia primaria nella fase di sospensione randomizzata, in base al sottogruppo.

È mostrata la differenza tra il gruppo placebo e il gruppo patiromer nella variazione mediana dei livelli sierici di potassio dall’inizio della fase di sospensione randomizzata alla settimana 4 di quella fase. I valori di P per l’interazione sono stati calcolati con l’uso di test t a due lati per il confronto delle differenze tra placebo e patiromer nella variazione mediana all’interno di ciascun sottogruppo. UE denota Unione Europea.

Un totale del 60% (95% IC, da 47 a 74) dei pazienti nel gruppo placebo rispetto al 15% (95% IC, da 6 a 24) nel gruppo patiromer aveva almeno un valore di potassio di 5,5 mmol per litro o superiore fino alla settimana 8 della fase di sospensione (P< 0,001 per la differenza tra i gruppi). Degli otto pazienti in patiromer gruppo che ha avuto almeno uno di potassio valore di 5,5 mmol per litro o superiore, solo due si sono incontrati protocollo specificato ritiro criteri per l’alto i livelli sierici di potassio; un cessate il RAAS inibitore e beta-bloccanti, e il livello di potassio nel siero continuato a 5,5 mmol per litro o superiore; in altri, farmaci concomitanti non sono stati modificati, e, successivamente, di potassio nel siero valori erano inferiori a 5,5 mmol per litro (vedere l’Appendice Supplementare). Un totale del 91% (95% IC, da 83 a 99) dei pazienti nel gruppo placebo rispetto al 43% (95% IC, da 30 a 56) nel gruppo patiromer aveva almeno un valore di potassio pari o superiore a 5,1 mmol per litro (P<0,001). La figura 2 mostra il tempo per la ricorrenza dell’iperkaliemia. I risultati dell’end point primario di efficacia in sottogruppi prespecificati sono stati coerenti con quelli della popolazione complessiva (Figura 3). Le analisi per regione geografica sono fornite nell’appendice supplementare.

In analisi esplorative, 32 pazienti (62%) nel gruppo placebo rispetto a 9 (16%) nel gruppo patiromer hanno richiesto un intervento per gestire una recidiva di iperkaliemia; al termine della fase di sospensione randomizzata, il 44% nel gruppo placebo rispetto al 94% nel gruppo patiromer era ancora in trattamento con inibitori RAAS. Fico. S4 nell’appendice supplementare mostra il tempo per la sospensione degli inibitori di RAAS.

Sicurezza

Tabella 2.Tabella 2. Eventi avversi durante la fase iniziale del trattamento e durante il Periodo di follow-up di sicurezza per quella fase.

Durante la fase iniziale del trattamento e durante il periodo di follow-up, la percentuale di pazienti con almeno un evento avverso è stata simile tra i pazienti con iperkaliemia lieve e quelli con iperkaliemia da moderata a grave (Tabella S7 nell’appendice supplementare), con eventi avversi riportati nel 47% dei pazienti complessivi. Gli eventi avversi più comuni sono riportati nella Tabella 2; la stitichezza da lieve a moderata è stata l’evento avverso più comune (che si è verificato nell ‘ 11% dei pazienti). La maggior parte degli eventi avversi gastrointestinali si è verificata in meno del 2% dei pazienti. Non si sono verificati eventi gastrointestinali gravi in questa fase. Gli eventi avversi che hanno portato alla sospensione di patiromer si sono verificati in 15 pazienti (6%). Tre pazienti (1%) hanno avuto un totale di sei eventi avversi gravi (Tabella S7 nell’appendice supplementare). Nessuno è risultato fatale e tutti sono stati considerati dagli investigatori non correlati al trattamento con patiromer.

Tabella 3.Tabella 3. Eventi avversi durante la fase di sospensione randomizzata e durante il periodo di follow-up di sicurezza per quella fase.

Durante la fase di sospensione randomizzata e durante il periodo di follow-up, la percentuale di pazienti con uno o più eventi avversi è stata simile nel gruppo placebo e nel gruppo patiromer (50% e 47%, rispettivamente). Stipsi da lieve a moderata, diarrea e nausea sono stati gli eventi gastrointestinali più comuni riportati con patiromer (ciascuno nel 4% dei pazienti); questi eventi si sono verificati in nessuno dei pazienti del gruppo placebo (Tabella 3). Un paziente (2%) in ciascun gruppo di studio ha interrotto il farmaco in studio a causa di eventi avversi. Un evento grave (trombosi dei vasi mesenterici che porta alla morte) si è verificato in un paziente del gruppo placebo; lo sperimentatore lo ha valutato come non correlato alla terapia con patiromer (vedere l ‘ Appendice supplementare per ulteriori dettagli).

Durante la fase iniziale del trattamento e durante il periodo di follow-up, l’incidenza di ipopotassiemia (livello di potassio sierico< 3,5 mmol per litro) era del 3,0%. I livelli di potassio che indicano ipopotassiemia variavano da 3,2 a 3,4 mmol per litro; l’ipopotassiemia era più spesso transitoria dopo l’aggiustamento della dose di patiromer. Durante la fase di sospensione randomizzata, è stato richiesto il ritiro dallo studio se il livello di potassio sierico era inferiore a 3,8 mmol per litro; il 5% dei pazienti nel gruppo patiromer e il 2% nel gruppo placebo hanno soddisfatto questo criterio.

Il livello medio di magnesio sierico è rimasto entro il range di normalità durante entrambe le fasi; con patiromer è stata osservata una piccola diminuzione media rispetto al basale (da -0,1 a -0,2 mg per decilitro ), senza apparente effetto posologico, nella fase iniziale di trattamento e un piccolo aumento medio (0.1 mg per decilitro) è stato osservato con placebo nella fase di sospensione randomizzata (Fig. S5 nell’appendice supplementare). Un livello sierico di magnesio inferiore a 1,4 mg per decilitro (0,58 mmol per litro) si è verificato in otto pazienti (3%) durante la fase iniziale del trattamento e solo durante il periodo di follow-up; nessuno di questi pazienti aveva livelli sierici di magnesio inferiori a 1,2 mg per decilitro (0,49 mmol per litro) durante entrambe le fasi. La terapia sostitutiva con magnesio è stata iniziata in nove pazienti (4%) del gruppo patiromer durante la fase iniziale del trattamento. Nessun cambiamento clinicamente rilevante nella funzionalità renale o nei livelli di calcio, fluoro (Fig. S6 a S9 nell’appendice supplementare), o altri elettroliti (ad esempio, bicarbonato) sono stati osservati in entrambe le fasi.

Due pazienti durante la fase iniziale di trattamento e un paziente nel gruppo patiromer durante la fase di sospensione randomizzata hanno avuto cambiamenti elettrocardiografici coerenti con iperkaliemia e nessuno ha avuto cambiamenti coerenti con ipopotassiemia, come valutato dal safety review board (vedere l’appendice supplementare).