Popolazione in studio

Figura 1.Figura 1. Randomizzazione e follow-up.

I pazienti sono stati assegnati in un rapporto 2:1 al gruppo patisiran o al gruppo placebo. Viene mostrata la popolazione intention-to-treat modificata, che comprende tutti i pazienti sottoposti a randomizzazione e che hanno ricevuto almeno una dose di patisiran o placebo. I pazienti che hanno interrotto il regime di prova hanno interrotto definitivamente il regime prima dell’ultima dose programmata (visita alla settimana 78). I pazienti che hanno interrotto il regime di studio a causa di una malattia progressiva avevano un punteggio di compromissione della neuropatia modificato+7 (intervallo da 0 a 304, con punteggi più alti indicanti una maggiore compromissione) che aumentava di almeno 24 punti rispetto al basale (sulla base di una media di due misurazioni) e un peggioramento nella fase di polineuropatia amiloidotica familiare rispetto al basale a 9 mesi.

Tabella 1.Tabella 1. Caratteristiche demografiche e cliniche al basale dei pazienti.

Da dicembre 2013 a gennaio 2016, un totale di 225 pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un 2:1 rapporto per ricevere patisiran (148 pazienti) o placebo (77) (Figura 1). I due gruppi sono stati generalmente bilanciati rispetto alle caratteristiche demografiche e cliniche al basale (Tabella 1). La mutazione V30M era presente nel 38% dei pazienti nel gruppo patisiran e nel 52% di quelli nel gruppo placebo, con i restanti pazienti che avevano 1 di 38 altre varianti patogene (Tabella S1 nell’appendice supplementare). Complessivamente, 126 pazienti (56%) sono stati inclusi nella sottopopolazione cardiaca predefinita, con una percentuale più alta nel gruppo patisiran (61%, rispetto al 47% nel gruppo placebo). Complessivamente, 138 pazienti nel gruppo patisiran (93%) e 55 nel gruppo placebo (71%) hanno completato lo studio (Figura 1).

Farmacodinamica

Figura 2.Figura 2. Confronti delle variazioni tra il gruppo Patisiran e il gruppo Placebo nel tempo.

Il pannello A mostra la variazione percentuale nel tempo dei livelli sierici di transtiretina rispetto al basale nel gruppo trattato con patisiran e nel gruppo trattato con placebo. I nadir nella riduzione della transtiretina a 9 e 18 mesi corrispondono alle valutazioni predose e postdose. Il pannello B mostra la variazione media dei minimi quadrati nel punteggio di compromissione della neuropatia modificata + 7 (mNIS+7). Al basale, la media degli MNI+7 era di 80,9 (range da 8,0 a 165,0) nel gruppo trattato con patisiran e di 74,6 (range da 11,0 a 153,5) nel gruppo trattato con placebo. Il pannello C mostra il cambiamento medio dei minimi quadrati nella qualità della vita di Norfolk–Punteggi di neuropatia diabetica (QOL-DN) (intervallo, da -4 a 136; con punteggi più alti che indicano una peggiore qualità della vita). Al basale, il punteggio medio di Norfolk QOL-DN era 59,6 (intervallo da 5,0 a 119,0) nel gruppo trattato con patisiran e 55,5 (intervallo da 8,0 a 111,0) nel gruppo trattato con placebo. Nei pannelli da A a C, le barre 𝙸 indicano errori standard. Il pannello D mostra la percentuale di pazienti con un miglioramento (diminuzione rispetto al basale) nel punteggio mNIS+7 o Norfolk QOL-DN rispetto al basale dopo 18 mesi. Un’analisi post hoc è stata utilizzata per calcolare l’odds ratio per il miglioramento del punteggio Norfolk QOL-DN.

Nel gruppo trattato con patisiran, la riduzione dei livelli sierici di transtiretina è stata rapida e sostenuta per un periodo di 18 mesi (Figura 2A). La riduzione mediana dei livelli sierici di transtiretina durante i 18 mesi è stata dell ‘ 81% (range, da -38 a 95) ed è stata simile per età, sesso o genotipo.

Efficacia

End Point primario

La variazione rispetto al basale nel MNI+7 è stata significativamente inferiore con patisiran rispetto al placebo a 18 mesi, indicando un beneficio rispetto alla polineuropatia. La media (±DS) di MNIS+7 al basale è stata di 80,9±41,5 nel gruppo trattato con patisiran e di 74,6±37,0 nel gruppo trattato con placebo. A 18 mesi, la variazione media dei minimi quadrati (±SE) degli MNI+7 rispetto al basale è stata di -6,0±1.7 con patisiran, rispetto a 28,0±2,6 con placebo (differenza media dei minimi quadrati, -34,0 punti; intervallo di confidenza del 95%, da -39,9 a -28,1; P<0,001) (Figura 2B). L’effetto di patisiran su mNIS + 7 è stato osservato già a 9 mesi.

Figura 3.Figura 3. Correlazione della riduzione dei livelli di transtiretina con variazione di MNI+7 rispetto al basale a 18 mesi.

L’analisi ha incluso 188 pazienti con MNI non mancanti+7 valutazioni al mese 18.

La risposta al trattamento è stata osservata ampiamente in tutto il gruppo trattato con patisiran, con il 74% dei pazienti che ha avuto un aumento di meno di 10 punti rispetto al basale nel MNI+7 a 18 mesi, rispetto al 14% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo. L’effetto del trattamento è stato significativo per tutti i sottogruppi e componenti del MNI+7 (Fig. S2 e S3 nell’appendice supplementare) ed era coerente in tutti i siti dello studio. È stata osservata una correlazione tra il grado di riduzione dei livelli di transtiretina dal basale e la variazione delle MNI+7 a 18 mesi (Figura 3).

A 18 mesi, il 56% dei pazienti che hanno ricevuto patisiran ha avuto un miglioramento (diminuzione rispetto al basale a 18 mesi) nel MNI+7, rispetto al 4% dei pazienti che hanno ricevuto placebo (Figura 2D). Nei pazienti che hanno ricevuto patisiran e non hanno avuto un miglioramento nel MNI+7 (54 dei 137 pazienti con dati disponibili), la variazione mediana dal basale nel MNI+7 a 18 mesi è stata inferiore a quella osservata in tutti i 51 pazienti che hanno ricevuto placebo e avevano dati disponibili (aumento di 9,9 punti e aumento di 26,5 punti, rispettivamente).

End Point secondari

La variazione rispetto al basale del punteggio Norfolk QOL-DN è stata significativamente inferiore con patisiran rispetto al placebo a 18 mesi, indicando una migliore qualità di vita con patisiran. Al basale, il punteggio medio (±DS) Norfolk QOL-DN era 59,6±28,2 nel gruppo trattato con patisiran e 55,5±24,3 nel gruppo trattato con placebo. A 18 mesi, la variazione media dei minimi quadrati (±SE) nel punteggio Norfolk QOL-DN rispetto al basale è stata di -6,7±1,8 con patisiran, rispetto a 14,4±2,7 con placebo (differenza media dei minimi quadrati, -21,1 punti; IC al 95%, da -27,2 a -15,0; P < 0.001) (Figura 2C). Effetti coerenti a favore di patisiran sono stati notati nei punteggi Norfolk QOL-DN in tutti i sottogruppi (Fig. S4 nell’appendice supplementare). A 18 mesi, il 51% dei pazienti che hanno ricevuto patisiran ha avuto un miglioramento (diminuzione rispetto al basale a 18 mesi) nel punteggio Norfolk QOL-DN, rispetto al 10% di quelli che hanno ricevuto placebo (Figura 2D).

Tabella 2.Tabella 2. Endpoint secondari ed esplorativi.

Differenze significative tra i gruppi a favore del trattamento con patisiran sono state osservate per tutti gli altri endpoint secondari (Tabella 2). Un miglioramento rispetto al basale è stato osservato anche nella velocità dell’andatura nel test di camminata di 10 m (53% dei pazienti che hanno ricevuto patisiran contro 13% di quelli che hanno ricevuto placebo) e nella forza motoria (40% vs. 1%), come determinato dal test di debolezza NIS a 18 mesi. Per tutti gli endpoint secondari, le differenze tra i gruppi a favore di patisiran erano evidenti al primo time point della valutazione di efficacia (3 mesi per il BMI modificato e 9 mesi per tutti gli altri).

Selezionare gli endpoint esplorativi

Le misure dello stadio della neuropatia hanno favorito anche patisiran, con il punteggio di disabilità della polineuropatia stabile (96 pazienti ) o migliorato (12 pazienti ) dal basale in 108 pazienti su 148 (73%); nel gruppo placebo, la stabilizzazione si è verificata in 23 pazienti su 77 (30%) e nessuno ha avuto miglioramenti a 18 mesi. Tra i pazienti il cui punteggio di disabilità polineuropatia è peggiorato a 18 mesi, un peggioramento di più di un livello è stato osservato in 5 pazienti su 30 (17%) nel gruppo patisiran, rispetto a 16 su 32 (50%) nel gruppo placebo.

Nel cardiaco sottopopolazione, la media geometrica livello base di NT-proBNP, un indicatore di stress cardiaco che è un predittore indipendente di morte nei pazienti con transtiretina amiloidosi cardiaca, è stato 726.9 pg per millilitro (coefficiente di variazione, 220.3%) nel patisiran gruppo e 711.1 pg per millilitro (coefficiente di variazione, 190.8%) nel gruppo placebo. A 18 mesi, il rapporto medio geometrico aggiustato rispetto al basale è stato di 0,89 con patisiran e 1,97 con placebo (rapporto, 0,45; P<0,001), che rappresenta una differenza del 55% a favore di patisiran. Il trattamento con Patisiran è stato anche associato a una migliore struttura e funzione cardiaca rispetto al placebo, incluse differenze significative nello spessore medio della parete ventricolare sinistra (P=0,02) e nel ceppo longitudinale (P=0,02) a 18 mesi (Tabella 2).

Sicurezza

Tabella 3.Tabella 3. Sicurezza ed effetti collaterali.

Complessivamente, il 97% dei pazienti di ciascun gruppo di studio ha riportato eventi avversi (Tabella 3), la maggior parte dei quali di gravità lieve o moderata. La frequenza degli eventi avversi gravi (28% nel gruppo patisiran e 36% nel gruppo placebo) e degli eventi avversi gravi (36% e 40%, rispettivamente) è stata simile nei due gruppi (Tabella 3 e Tabella S2 nell’appendice supplementare). Gli eventi avversi leader per la sospensione del regime di prova si è verificato più frequentemente con placebo (14%) che con patisiran (5%); gli eventi avversi che hanno portato alla sospensione del regime di prova in due o più pazienti sono stati insufficienza cardiaca (due pazienti in patisiran gruppo) e il danno renale acuto (due pazienti nel gruppo placebo). La morte si è verificata in sette pazienti (5%) nel gruppo trattato con patisiran e in sei pazienti (8%) nel gruppo trattato con placebo. Le cause di morte erano principalmente di natura cardiovascolare e coerenti con quelle attese nei pazienti con amiloidosi transtiretina ereditaria (Tabella S4 nell’Appendice supplementare). L’incidenza di eventi avversi cardiaci (28% nel gruppo patisiran e 36% nel gruppo placebo), eventi avversi cardiaci gravi (14% e 13%, rispettivamente) e insufficienza cardiaca (9% e 10%, rispettivamente) era simile nei due gruppi. L’incidenza di aritmie cardiache è stata inferiore con patisiran (19%) rispetto al placebo (29%).

Gli eventi avversi comuni che si sono verificati più frequentemente con patisiran rispetto al placebo hanno incluso edema periferico (30% vs. 22%) e reazioni correlate all’infusione (19% vs. 9%) (Tabella 3 e Tabella S3 nell’Appendice supplementare). Questi erano tutti di gravità lieve o moderata. Un paziente si è ritirato a causa di una moderata reazione di vampate correlata all’infusione. I sintomi delle reazioni correlate all’infusione che sono stati riportati in almeno il 3% dei pazienti di entrambi i gruppi sono stati dolore alla schiena, vampate, dolore addominale e nausea (Tabella S3 nell’appendice supplementare); non sono state riportate reazioni gravi o gravi correlate all’infusione e la frequenza delle reazioni correlate all’infusione è diminuita nel tempo. Durante lo studio non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti dei valori di laboratorio correlati a patisiran, inclusa la conta piastrinica e gli indicatori di funzionalità epatica o renale. Dei 187 pazienti idonei a partecipare a uno studio di estensione in aperto, 186 (99%) sono stati arruolati.