Amfetamina-come stimolanti

psicomotori stimolanti (destroanfetamina, metanfetamina, pemolina, cocaina, bupropione, efedrina / pseudoefedrina, e metilfenidato) sono farmaci che producono attivazione comportamentale di solito accompagnata da una maggiore vigilanza, forza e resistenza. Uno degli psicostimolanti più comunemente noti, la cocaina, deriva dalla pianta di coca (Erythroxylon coca) e ha una lunga storia di utilizzo come stimolante. È stato usato per secoli in tonici e altri preparati per placare la fatica. Le anfetamine sono state originariamente sintetizzate come possibili alternative farmacologiche per il trattamento dell’asma e sono state la componente principale dell’inalatore originale di asma benzedrina prodotto durante i primi anni 1930. Dal 1935, le anfetamine sono state ampiamente utilizzate per combattere la fatica e aumentare la vigilanza, in particolare nei soldati. Dopo decenni di abuso segnalato, le anfetamine sono diventate sostanze controllate e sono attualmente legalmente disponibili per uso medico come coadiuvanti per il controllo del peso a breve termine, nel disturbo da deficit di attenzione e iperattività e nella narcolessia. Quelli tipicamente usati per trattare la sonnolenza eccessiva sono dextroamphetamine (d-amphetamine; Dexedrine) e methylphenidate (Ritalin). Nonostante la loro elevata efficacia nel promuovere la veglia, presentano significativi effetti collaterali spiacevoli che limitano la loro utilità. Le dosi orali ed endovenose di anfetamine aumentano la pressione sanguigna sistolica e diastolica e stimolano la frequenza cardiaca, sebbene dosi elevate possano indurre un rallentamento riflessivo della frequenza cardiaca. Le anfetamine producono anche dilatazione bronchiale e pupillare e diminuzione della secrezione ghiandolare. Le anfetamine e la cocaina hanno un alto potenziale di abuso e sono ora ben documentate per produrre dipendenza da sostanze (dipendenza) dalla maggior parte delle definizioni moderne. Tuttavia, la maggior parte degli utenti (85%) non diventa dipendente dal farmaco. In effetti, le stime dell’abuso di stimolanti nei pazienti trattati per disturbi del sonno sono basse. Tuttavia, a seguito di un’abbuffata, la sindrome da astinenza è stata caratterizzata da un’esagerazione dello stadio di disforia e consiste in importanti diminuzioni dell’umore e della motivazione, incluso un limitato interesse per l’ambiente e una limitata capacità di provare piacere. Inoltre, gli abusatori di anfetamine mostrano comportamenti stereotipati, in cui persistono in pensieri o atti ripetitivi per ore (ad esempio, pulendo ripetutamente la casa o oggetti come un’auto, facendo il bagno in una vasca tutto il giorno, smontando o rimettendo insieme piccoli oggetti come orologi o radio e così via). Le anfetamine sono anche ben documentate per produrre episodi psicotici paranoici in individui cronicamente abusanti o prendendo grandi dosi acutamente. In uno studio su volontari altrimenti sani, la somministrazione orale ripetitiva di 5-10 mg di d-anfetamina ha prodotto deliri paranoici, spesso con effetti smussati in tutti i soggetti quando è stato raggiunto un intervallo di dose cumulativo di 55-75 mg. Questa psicosi paranoica indotta dagli stimolanti, nella sua forma più grave, può produrre un’effettiva tossicità fisica in cui i soggetti ritengono che gli insetti sotto la loro pelle debbano essere cavati (“insetti crank”). Questo comportamento stereotipato e la psicosi associata a stimolanti ad alte dosi possono anche contribuire al ciclo di abuso associato a questi farmaci. Di nuovo, psicosi e allucinazioni sono rari nella narcolessia pazienti trattati con stimolanti, e la frequenza riportata di stimolanti effetti collaterali nella pratica clinica e studi clinici, anche se estremamente variabile, ha mostrato limitata perturbazioni, in particolare mal di testa, irritabilità, nervosismo o tremore, anoressia, insonnia, disturbi gastrointestinali, e palpitazioni.

Gli effetti benefici degli psicostimolanti includono una maggiore vigilanza, una migliore coordinazione, una maggiore forza e resistenza, una maggiore attivazione mentale e fisica e cambiamenti dell’umore, tra cui audacia, euforia e cordialità. La natura degli effetti stimolanti della cocaina e delle anfetamine dipende dalla via di somministrazione. Per via endovenosa (8-16 mg di cocaina, 10 mg di d-anfetamina) o preparazioni di freebase inalate (30-50 mg) producono sensazioni marcate, intense e piacevoli caratterizzate da una “corsa” che è stata collegata all’orgasmo sessuale e si pensa sia una potente motivazione per l’abuso di questi farmaci. Dosi intranasali di 20-30 mg di cocaina producono anche euforia, maggiore fiducia, loquacità, un senso di benessere e riduzione della fatica per circa 30 min. La cocaina ha effetti meno potenti se somministrata per via orale, presumibilmente a causa di un assorbimento marcatamente più lento. La somministrazione intranasale o orale di d-anfetamina nel range di dosaggio di 2,5-15 mg produce effetti stimolanti simili a quelli della cocaina. L’assorbimento intranasale è più veloce con effetti più intensi rispetto alla somministrazione orale e gli effetti stimolanti delle anfetamine durano considerevolmente più a lungo di quelli della cocaina (fino a 4-6 h). L’anfetamina ha un’emivita relativamente lunga, nell’intervallo di 8-16 h. La cocaina viene rapidamente metabolizzata;la sua emivita varia da 48 a 75 min. Il metilfenidato, un simpaticomimetico indiretto comunemente usato per il trattamento della narcolessia, diminuisce la fatica ma non l’appetito tanto quanto la d-anfetamina e ha un’emivita di 2-4 ore.

Gli psicostimolanti simili all’anfetamina hanno dimostrato di aumentare la veglia quando somministrati sia in modo acuto che cronico. Ad esempio, la cocaina (6 mg kg−1, per via orale e intraperitoneale) induce un significativo aumento della latenza del sonno e una riduzione del tempo di sonno totale, inclusa una diminuzione del sonno a onde lente e del sonno rapido del movimento oculare (REM) nei ratti. Negli esseri umani, la cocaina, le anfetamine e il metilfenidato diminuiscono anche la sonnolenza, aumentano la latenza per addormentarsi e diminuiscono drasticamente il sonno REM associato a una maggiore latenza all’inizio di questo particolare stato di vigilanza. Quando somministrato cronicamente (ogni giorno per 7 giorni), l’anfetamina riduce drasticamente il sonno a onde lente il primo giorno, ma questa diminuzione si attenua nei giorni successivi, indicando lo sviluppo di tolleranza ai suoi effetti di promozione della veglia. È importante sottolineare che la somministrazione di anfetamine provoca tipicamente ipersonnolenza di rimbalzo e sedazione diurna quando l’individuo è autorizzato a dormire.

L’anfetamina, il metilfenidato e la cocaina sono noti per agire neurofarmacologicamente aumentando la quantità di monoammine disponibili all’interno della fessura sinaptica delle sinapsi di monoammina nel sistema nervoso centrale (SNC). Bloccano la ricaptazione e migliorano il rilascio di noradrenalina, dopamina e serotonina. Sebbene i meccanismi esatti con cui gli stimolanti simili ad anfetamine inducano i loro effetti di promozione della scia rimangano da chiarire, ci sono prove considerevoli che suggeriscono che sia la neurotrasmissione dopaminergica che noradrenergica possono essere coinvolte nell’eccitazione indotta dallo stimolante. In primo luogo, studi farmacologici hanno rivelato robusti effetti di promozione della scia di agonisti del recettore α1-e β – adrenergico, e viceversa, il blocco dei recettori adrenergici provoca sedazione (effetti che sembrano essere mediati principalmente dall’antagonismo dei recettori α1-adrenergici, nonostante gli effetti sinergici quando combinato con antagonisti del recettore β-adrenergico). In secondo luogo, i topi knockout β-idrossilasi (topi che non sono in grado di convertire la dopamina in noradrenalina, il che porta a una mancanza di attivazione nei recettori adrenergici) presentano modelli alterati di sonno e eccitazione. Essi mostrano una latenza ridotta a dormire dopo lo stress, sono difficili da suscitare dopo la privazione del sonno, e hanno aumentato il sonno complessivo. Quindi, la partecipazione dei meccanismi noradrenergici è stata suggerita per spiegare gli effetti dell’anfetamina sul sonno; tuttavia, l’effetto di promozione della scia dell’anfetamina viene mantenuto dopo una grave riduzione della noradrenalina cerebrale. Per quanto riguarda il sistema della dopamina, i topi knockout del trasportatore della dopamina (DAT) sono totalmente insensibili alle proprietà di promozione della scia degli stimolanti classici, suggerendo che i farmaci simili all’anfetamina possono promuovere la veglia principalmente aumentando il tono dopaminergico. Di conseguenza, l’infusione intracerebroventricolare di agonisti del recettore della dopamina D1 e D2 nei ratti addormentati ha indotto un aumento dose-dipendente del tempo di veglia misurato mediante indici elettroencefalografici ed elettromiografici di eccitazione. Infine, una notevole evidenza ha dimostrato che la somministrazione acuta di psicostimolanti produce un’attivazione simile allo stress dell’asse ipotalamo-ipofisi–adrenocorticale, portando ad un aumento del corticosterone plasmatico nei ratti e del cortisolo plasmatico negli esseri umani, entrambi noti per promuovere la veglia.

In conclusione, gli stimolanti simili ad anfetamine promuovono la veglia aumentando la quantità di dopamina disponibile all’interno della fessura sinaptica delle sinapsi della dopamina nel SNC. Una regione estesa del proencefalo basale mediale, delimitata anteriormente dalla porzione anteriore dell’area del setto mediale e posteriormente dalla frazione posteriore dell’area preottica dell’ipotalamo, è stata ipotizzata come un possibile candidato per spiegare l’azione delle anfetamine per avviare e mantenere la vigilanza. Con o senza altri sistemi (ad es., noradrenalina, serotonina, o l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene) potrebbe partecipare a questi effetti di risveglio-promozione è ancora una questione di dibattito, ma chiaramente i composti anfetamina-come richiedono il DAT per i loro effetti di risveglio-promozione.