Patogenesi della malattia CPPD Crystal Deposition

Questa discussione integra e integra la revisione di questo argomento, con enfasi sulla patologia, da Kenneth P. H. Pritzker nel Capitolo 1. La matrice del tessuto connettivo dei menischi fibrocartilaginosi, della cartilagine ialina articolare e di alcuni legamenti e tendini è particolarmente suscettibile alla calcificazione con CPPD8 (formula chimica Ca2P2O7•H2O, rapporto calcio:fosfato 1.0). Inoltre, i cristalli basici di fosfato di calcio (BCP) possono essere depositati nella cartilagine articolare, più comunemente in OA. A differenza della cartilagine della piastra di crescita, le cartilagini articolari sono specializzate per evitare lo sviluppo della calcificazione della matrice, con mancanza di vascolarizzazione e proteoglicani abbondanti e intatti tra i fattori che limitano l’accesso alle fosfatasi che liberano il fosfato inorganico (Pi). Tuttavia, la composizione della matrice alterata e l’idratazione nell’invecchiamento e l’OA compromettono questi meccanismi di difesa.9,10

I cristalli di CPPD precipiteranno dove la concentrazione di PPi è più alta. Questo è di solito dove matrix è più efficiente nel sequestrare PPi e il più lontano dalle attività pirofosfatasi.Le fosfatasi 11 hanno un’ampia specificità del substrato, come esemplificato dalla fosfatasi alcalina extracellulare, che ha fosfatasi, pirofosfatasi e attività di dissoluzione del cristallo CPPD, come discusso di seguito. Classicamente, le posizioni per la deposizione di cristalli CPPD sono in fibrocartilagine meniscale e nelle zone centrali della cartilagine ialina nei siti sinoviali e sinfiseali. Tuttavia, la CPPD a volte si forma in fibrocartilagine riparativa sulla superficie della cartilagine articolare. La disidratazione dei menischi fibrocartilaginosi nell’invecchiamento può essere un fattore in particolare nel promuovere l’eccesso di PPi lì.

È raro che cristalli CPPD e BCP coesistano in un singolo locus finito, poiché le condizioni di formazione fisica si escludono a vicenda. Tuttavia, ciò si verifica in alcuni siti e, in questi siti, i cristalli si sono probabilmente formati in momenti diversi; ad esempio, l’HA potrebbe formarsi quando i depositi di CPPD si dissolvono. Di solito, il BCP nella cartilagine umana si forma vicino alla superficie della cartilagine articolare. A volte, guidati da steroidi intraarticolari, i cristalli BCP si formano attorno ai condri. Inoltre, in OA avanzato, il BCP può formarsi nella parte anteriore avanzante della calcificazione della cartilagine. Molti, se non la maggior parte dei casi, tuttavia, rappresentano detriti BCP da osso esposto o spostato.

I principali fattori nella deposizione di CPPD nelle cartilagini articolari sono schematizzati nella Figura 20-1. Alterazioni in molti degli stessi fattori in alternativa possono promuovere la deposizione di cristalli di BCP; ad esempio, una diminuzione e un aumento del PPi possono promuovere la deposizione di cristalli di BCP, con un aumento dell’attività della fosfatasi alcalina non specifica del tessuto (TNAP) un cofattore. La deposizione di CPPD riflette una ripartizione dei controlli e degli equilibri imposti in modo eterogeneo dalla genetica, dall’infiammazione, dalla reattività e dalla differenziazione del fattore di crescita dei condrociti disregolati, dal trasporto e dal metabolismo di ATP e PPi e dall’ambiente della matrice extracellulare, specialmente con l’invecchiamento. L’aumento delle concentrazioni di PPi e il prodotto di solubilità di PPi e calcio ionico sono chiaramente fattori nel promuovere la formazione di cristalli CPPD.12 Tuttavia, la concentrazione di magnesio, Pi, ferro e cartilagine contenuto matrice extracellulare(compresa l’alta densità di cariche negative in proteoglicani intatti) regola la dinamica della formazione di cristalli CPPD e aiuta a determinare se si formano cristalli monoclinici e/o triclinici CPPD.13-16 In questo contesto, i cristalli monoclinici di CPPD appaiono più infiammatori dei cristalli triclinici di CPPD.17

L’influenza della matrice extracellulare sulla formazione di cristalli CPPD (esaminata in parte nel Capitolo 1) è stata tipicamente analizzata in sistemi di gel modello.13,18-21 Tali studi, in particolare con l’utilizzo di collagene di tipo I come una variabile in gel per promuovere CPPD deposizione, hanno rivelato la stimolazione di CPPD formazione di ATP, osteopontina (un sialoprotein aumentato con condrociti ipertrofica differenziazione e OA cartilagine), e l’aggiunta di corticosteroidi; al contrario, il collagene di tipo II e intatto proteoglicani possono sopprimere ATP indotta da CPPD formazione di cristalli in vitro.13,14,22,23

Alcuni sistemi sperimentali per analizzare la deposizione di cristalli CPPD (e BCP) hanno utilizzato anche vescicole a matrice isolate dai condrociti. Le vescicole della matrice sono piccoli corpi limitati dalla membrana rilasciati dai condrociti (e da altre cellule calcificanti come gli osteoblasti) che sono arricchiti in costituenti che regolano e possono promuovere la calcificazione.13 Vescicole matrice inizialmente hanno intracellulare,, e molecole proteiche pro-calcificazione nel loro interno e TNAP all’esterno.24 Mentre la vescicola “si sgonfia”, Ca2 + si diffonde dentro e si diffonde fuori. Verso la fine di questo processo, la vescicola ha un ambiente ionico extracellulare, ma il residuo ha proteine e, in particolare, lipidi che legano il calcio e promuovono la calcificazione del tipo di cristallo BCP, che può essere un fosfato di calcio amorfo prima che diventi cristalli BCP.

Le vescicole della matrice sono chiaramente coinvolte nella calcificazione della piastra di crescita della cartilagine con BCP. Tuttavia, non è ancora chiaro se la formazione di cristalli BCP nelle cartilagini articolari sia iniziata più dalle vescicole della matrice o dalla nucleazione di cristalli nella matrice extracellulare. Inoltre, le aree in cui si depositano cristalli di CPPD includono chiaramente le aree rimosse dalle vescicole di collagene e matrice (e dalle pirofosfatasi) nelle cartilagini colpite dalla malattia da deposizione di CPPD (vedere Capitolo 1). Le vescicole della matrice possono fornire fosfolipidi, proteinasi, enzimi che regolano il metabolismo PPi e altri regolatori della calcificazione della cartilagine articolare.24 Tuttavia, CPPD cristallo deposizione è probabile che l’avvio della matrice extracellulare ed è improbabile che possano essere avviate entro matrice di vescicole, che, a causa delle grandi dimensioni di CPPD (micron di dimensione, a differenza di submicroscopica BCP) cristalli relativo alla matrice di vescicole, e il contenuto sostanziale di TNAP all’esterno delle vescicole, e di magnesio e di Pi24 all’interno della matrice di vescicole.

Possono essere necessari loci di concentrazione pericellulare di PPi per guidare la formazione di cristalli di CPPD a basse concentrazioni micromolari di PPi che si sviluppano nelle cartilagini con condrocalcinosi. Inoltre, non è chiaro quali siano gli effetti sulla deposizione di CPPD di corpi apoptotici, che hanno un orientamento vescicolare inside-out (cioè, dove mediatori che regolano la calcificazione, come l’enzima che genera PPi ENPP1, possono essere funzionalmente fuori luogo sulla superficie della struttura).25

Ci sono effetti fisici inequivocabili di calcio, Pi e PPi sulla nucleazione e propagazione dei cristalli.14,26,27,27 a Questi soluti regolano anche la mineralizzazione mediante effetti sull’espressione genica, la differenziazione e la vitalità nei condrociti, mediati in parte dai recettori che percepiscono il calcio e dal cotrasporto Pi sodio-dipendente nei condrociti.27-29 L’eccesso di PPi sui condrociti sembra anche essere percepito (da meccanismi poco chiari) nei condrociti, come evidenziato dall’induzione deleteria dell’espressione della metalloproteinasi-13 della matrice (MMP-13), 30 soppressione della condrogenesi,31 e promozione dell’apoptosi.32 Queste osservazioni supportano il termine clinico a lungo usato “artropatia pirofosfato” come termine generico per il fenotipo della degenerazione cronica della cartilagine osservata nella malattia da deposizione di cristalli CPPD.

Alterato metabolismo dei PPi nella malattia da deposizione di CPPD

Il PPi è un potente inibitore fisiologico della nucleazione e propagazione dei cristalli di BCP, 11 e questo è stato ben illuminato nei modelli murini di calcificazione patologica dei tessuti molli legata alla carente generazione e trasporto di PPi.27,27 a,33 condrociti e osteoblasti sono unici nella produzione robusta di PPi extracellulare. A seconda dei livelli ambientali di ATP e PPi cartilaginei e del livello di attività delle ATPasi e del TNAP che generano Pi e degli effetti degradanti del TNAP, la formazione di cristalli di CPPD e HA può essere promossa nelle stesse cartilagini, un evento che può verificarsi in OA. Tuttavia, le condizioni fisico-chimiche che favoriscono la formazione di cristalli CPPD e BCP sono in gran parte mutuamente esclusive.14,34 Dove CPPD e BCP si trovano in domini adiacenti, come occasionalmente visto in OA, i tipi di cristallo formati in tempi diversi; in alcuni casi secondari alla dissoluzione parziale dei cristalli CPPD preesistenti.

Ruolo di ENPP1 nel metabolismo dei PPi nella condrocalcinosi

La sporadica / idopatica malattia da deposizione di cristalli di CPPD associata all’invecchiamento è costantemente legata ad un’attività di nucleotide pirofosfatasi fosfodiesterasi (NPP) in eccesso di condrociti e ad una maggiore generazione di PPI da parte dei condrociti.11,35,36 Gli isoenzimi ENPP1 (precedentemente noti come NPP1 e glicoproteina-1 della membrana plasmacellulare) e ENPP3 (precedentemente noti come B10) generano attivamente PPi tramite idrolisi dei trifosfati nucleosidici, principalmente ATP.11,35,36 In particolare, parte dell’ATP utilizzato dai condrociti per generare PPi extracellulare è extracellulare e alcuni sono generati dai mitocondri.11

ENPP1 svolge un ruolo fondamentale nella guida PPi extracellulare nei condrociti (vedi Figura 20-1), e in alcuni altri tipi di cellule. L’aumento di ENPP1 è anche associato all’apoptosi in vitro e nelle cartilagini umane degenerative.32,35 Stati di carenza di ENPP1 in vivo e in vitro sono collegati con una diminuzione fino al 50% del PPi plasmatico ed extracellulare.26,33 In contrasto, nella condrocalcinosi sporadica / idiopatica dell’invecchiamento, l’attività della NPP della cartilagine e i livelli di PPi sono stati riportati in media circa il doppio di quelli dei soggetti normali.37,38 Questa concentrazione di PPi è insufficiente a causare la deposizione di CPPD. Pertanto, il sequestro di PPi nella matrice pericellullare è ritenuto necessario per aumentare sufficientemente i livelli di PPi per ottenere la deposizione di cristalli CPPD).11