Commento

Lo staphylococcus aureus è un agente patogeno umano onnipresente e una delle principali cause di infezioni in tutto il mondo. L’agente patogeno è in grado di causare una varietà di sindromi che vanno in gravità da lesioni comuni della pelle e dei tessuti molli a malattie altamente invasive e sistemiche. L’alta prevalenza dell’infezione da stafilococco è facilitata dallo stile di vita commensale del batterio, che è spesso associato alla pelle e alle narici anteriori di individui sani. S. aureus è una causa predominante di infezioni nosocomiali, che spesso si verificano in individui con fattori di rischio predisponenti, come l’emodialisi o la chirurgia. Storicamente, il successo di S. aureus come agente patogeno umano è stato influenzato da una forte propensione a sviluppare resistenza agli antibiotici e S. aureus resistente alla meticillina (MRSA) ora si colloca come una delle principali cause di infezioni associate all’ospedale (1). I ceppi di S. aureus multiresistenti sono endemici negli ospedali e l’agente patogeno ha sviluppato meccanismi per negare praticamente tutti gli antibiotici di valore clinico. Per offuscare ulteriormente S. aureus epidemiologia, uno degli sviluppi più notevoli nella recente storia di malattie infettive batteriche è stato il rapido emergere di MRSA associato alla comunità (CA-MRSA). Segnalato per la prima volta negli 1990, CA-MRSA è emerso rapidamente in tutto il mondo e un ceppo noto come USA300 è la causa più abbondante di infezioni batteriche associate alla comunità negli Stati Uniti (2).

La prospettiva di nuove opzioni terapeutiche per il trattamento di S. aureus è confusa da una scarsità di nuove classi di agenti antimicrobici nella pipeline di drug discovery (3). Considerando l’inclinazione di S. aureus per sviluppare rapidamente la resistenza agli antibiotici, esiste una necessità chiaramente definita di un vaccino efficace. Sfortunatamente, la stragrande maggioranza dei tentativi di sviluppare un vaccino clinicamente utile ha fallito (4). La mancanza di successo è in gran parte attribuita all’uso di strategie convenzionali volte a migliorare il processo di opsonofagocitosi, che è problematico poiché la stragrande maggioranza degli adulti è già dotata di un repertorio di anticorpi opsonici e complemento sierico. Infatti, vaccini composti da S. gli antigeni di superficie aureus, come il determinante di superficie del ferro B (IsdB) e gli antigeni capsulari polisaccaridici CP5 e CP8, non sono riusciti a proteggere dall’infezione da S. aureus secondo i risultati degli studi clinici di fase III (5, 6). Sebbene i vaccini S. aureus progettati per migliorare l’assorbimento batterico da parte dei fagociti abbiano avuto un’utilità limitata, resta da determinare se le strategie vaccinali alternative si riveleranno utili. Ad esempio, S. aureus secerne diverse tossine che contribuiscono collettivamente alla patogenesi e tossine come l’alfa-emolisina (Hla) sono sotto valutazione come candidati al vaccino nei primi studi clinici.

Per ottenere una maggiore comprensione dei meccanismi con cui S. aureus causa la malattia, Falugi et al. ha studiato il ruolo della SpA nella virulenza e nell’evasione immunitaria dell’ospite (7). Gli autori hanno generato ceppi di Newman con delezione di spa(Δspa) e mutazioni nei domini di legame anticorpale Fc – e/o F (ab’)2 di spa (spaKK, spaAA e spaKKAA) e hanno confrontato la capacità dei ceppi wild-type e mutanti di aggirare e/o alterare le risposte immunitarie innate e adattive nel topo (7). Gli autori mostrano che (i) il dominio Fc-binding di SpA è importante per la sopravvivenza di S. aureus nel sangue di topo in vivo e in vitro, (ii) l’infezione o la vaccinazione con il ceppo spaKKAA suscita un pronunciato anti-S. risposta anticorpale aureus non presente in seguito all’infezione del ceppo wild-type e (iii) la vaccinazione o l’infezione con spaKKAA protegge i topi dalla morte causata dalla successiva infezione USA300. Questi fenomeni SPA-mediati erano assenti nei topi privi di cellule B e anticorpi. Un’implicazione importante di questi risultati è che spaKKAA potrebbe essere utilizzato – almeno in parte-in un approccio vaccinale per le infezioni da S. aureus.

La SpA è nota da tempo per legare inibire l’opsonofagocitosi in vitro (8) e la capacità della proteina di bloccare la fagocitosi dipende dalla presenza di anticorpi ospiti (9). Oltre alla sua capacità di legame Fc, la SpA lega le regioni Fab del recettore delle cellule B (IgM ancorato alla membrana) (10, 11) e, in tal modo, funziona come un superantigene a cellule B che induce la morte cellulare programmata (12) (Fig. 1). Pertanto, la SpA può potenzialmente alterare le risposte immunitarie innate e adattive a S. aureus. Nei loro studi originali sulla capacità della SpA di inibire la fagocitosi, Dossett et al. proposto che SpA ” può svolgere un ruolo nella patogenesi delle infezioni da stafilococco.” (8). Questa idea è confermata nel lavoro di Falugi e colleghi (7).

I meccanismi per la virulenza mediata dalla SpA sembrano chiari, cioè l’inibizione dell’opsonofagocitosi mediata da anticorpi specifici e l’inibizione delle risposte delle cellule B che portano alla produzione di anticorpi opsonici e neutralizzanti (Fig. 1). Anche se questi processi probabilmente contribuiscono al successo di S. aureus come patogeno umano (come Falugi et al. suggerire), diversi altri fattori—alcuni evidenziati dagli autori—devono essere considerati. In primo luogo, se gli esseri umani hanno l’immunità protettiva per S. aureus è una questione che rimane da risolvere. L’osservazione che un gruppo selezionato di individui soccombono alle infezioni ricorrenti fornisce un forte sostegno all’idea che almeno alcune persone mancano o non riescono a sviluppare l’immunità alle infezioni da S. aureus. D’altra parte, la maggior parte degli adulti è stata esposta a S. aureus o altri stafilococchi e il 30% degli individui non istituzionalizzati è asintomaticamente colonizzato dal batterio (13), ma la stragrande maggioranza non riesce a sviluppare—o non ha mai avuto—gravi infezioni invasive da S. aureus. Inoltre, molte infezioni della pelle e dei tessuti molli si risolvono senza trattamento. Questi risultati appaiono in contrasto con l’idea che gli esseri umani non riescono a sviluppare l’immunità o la mancanza di immunità (che include l’immunità innata) a S. aureus.

In effetti, il sistema immunitario innato è ampiamente considerato come la difesa primaria contro le infezioni da S. aureus negli esseri umani. Studi precedenti hanno dimostrato che le cellule di S. aureus (incluso USA300) opsonizzate con siero umano normale o quelle presenti nel sangue umano sono legate e/o ingerite rapidamente dai fagociti in vitro (14, 15). Coerentemente con questi risultati, David Rogers ha riferito per la prima volta che S. aureus viene rapidamente eliminato dal flusso sanguigno dei conigli dai neutrofili, che alla fine trasferiscono il patogeno ai tessuti distali (16). Se l’anticorpo è richiesto per fagocitosi di S. aureus inoltre è stato messo in discussione negli studi passati. Ad esempio, i primi lavori di Shayegani e Kapral hanno dimostrato che S. aureus può essere ingerito dai leucociti in assenza di anticorpi in condizioni ora note ai neutrofili primari per una maggiore fagocitosi (17). In particolare, l’aderenza innesca i neutrofili per funzioni avanzate, come la fagocitosi, e la stragrande maggioranza delle infezioni da S. aureus associate alla comunità sono quelle della pelle e dei tessuti molli-condizioni in cui i fagociti sono aderenti. Pertanto, sebbene specifici anticorpi antistaphylococcal possano promuovere la fagocitosi in vitro e nei modelli di infezione del topo, l’importanza relativa di tali anticorpi nella protezione dell’uomo dall’infezione rimane da determinare.

Nonostante questi avvertimenti, il lavoro di Falugi et al. (7), insieme a precedenti studi dello stesso gruppo (18), rappresenta un significativo passo avanti nei nostri sforzi per progettare un vaccino stafilococcico. La SpA è stata considerata una molecola di virulenza di S. aureus per decenni, ma l’applicazione della SpA non tossica come antigene vaccinale è un approccio innovativo e rinfrescante. Uno dei problemi di lunga data con i vaccini S. aureus e gli antigeni del vaccino è che la protezione può essere generata nei topi, ma tale protezione non è riuscita a tradursi con successo negli esseri umani. Quindi, se la protezione generata nei topi può essere tradotta negli esseri umani, allora questo approccio ha un enorme potenziale di successo.